6. ¿Cuál es la importancia de la función renal en el manejo de los nuevos anticoagulantes orales? J.C. Reverter

Insuficiencia renal Poulsen BK. Drugs 2012; 72: 1739-1753.

Insuficiencia renal 524 pacientes con TVP. IR moderada 20% IR grave 5% Cook LM. J Thromb Haemost 2007; 5: 937-941.

Insuficiencia renal “As discussed above, current comprehensive stroke-risk schemes that include the ‘common’ stroke risk factors seen in everyday practice, such as the CHA2DS-VASc score, do not include chronic renal impairment (or reduced creatinine clearance) as a risk factor. A possible solution is to incorporate CLCR or proteinuria in the CHA2DS2-VASc risk stratification scheme, which is used in patients with AF to estimate thromboembolic risk.” Lip GY. Europace 2011; 13: 145-148.

Insuficiencia renal. NACOs Poulsen BK. Drugs 2012; 72: 1739-1753.

Insuficiencia renal - Dabigatrán Liesenfeld KH. J Thromb Haemost 2011; 9: 2168-2175.

Insuficiencia renal – Dabigatrán Half-life of dabigatran 13.8 hours healthy subjects 16.6 hours mild renal impairment 18.7 hours moderate renal impairment 27.5 hours severe renal impairment >96 hours before complete renal excretion of the dose. Stangier J. Clin Pharmacokinet 2010; 49: 259-268

Insuficiencia renal – Dabigatrán – Modelo simulación 75 mg bid. dosis adoptada por la FDA Hariharan S. J Clin Pharmacol 2012; 52 (1 Suppl.): 119S-25S

Insuficiencia renal - Dabigatrán Incremento del 11% del nivel de fármaco por cada 10 mL/min de disminución del aclaramiento de creatinina. Troconiz IF. J Clin Pharmacol 2007; 47: 371-382..

RE-LY – Subgroups Connolly SJ, N Engl J Med 2009; 361: 1139-115.. .

Insuficiencia renal - Rivaroxabán Healthy controls Mild renal impairment Moderate renal impairment Severe renal impairment Half-life prolonged 1 hour in severe renal impairment AUC values 1.44-fold mild renal impairment 1.52-fold moderate renal impairment 1.64-fold severe renal impairment than in healthy controls Kubitza D. Br J Clin Pharmacol 2010; 70: 703-712.

ROCKET AF. Efficacy endpoints Clinical endpoint (% per year) Rivaroxaban (N=7081) Warfarin (N=7081) HR (95% CI) Rivaroxaban vs warfarin P (interaction) Primary efficacy endpoint* 1.92 2.95 2.16 3.44 0.89 (0.73–1.08) 0.86 (0.63–1.17) 0.85 PE + vascular death 3.89 7.00 4.09 7.67 0.95 (0.83–1.09) 0.91 (0.74–1.12) 0.74 PE + MI, vascular death 4.59 7.86 4.86 8.83 0.94 (0.83–1.07) 0.89 (0.73–1.08) 0.61 Stroke Ischaemic 1.44 2.34 1.46 2.30 0.99 (0.78–1.24) 1.02 (0.71–1.46) 0.89 Haemorrhagic 0.25 0.27 0.44 0.47 0.58 (0.36–0.94) 0.58 (0.23–1.47) 0.99 Undetermined 0.14 0.20 0.13 0.20 1.08 (0.51–2.29) 1.00 (0.29–3.45) 0.92 CrCl ≥50 ml/min† CrCl 30–49 ml/min‡ 0.01 0.1 1 10 *Stroke and systemic embolism †Rivaroxaban 20 mg od. ‡Rivaroxaban 15 mg od

ROCKET AF. Safety outcomes G02-536 w_script.ppt 4/13/2017 ROCKET AF. Safety outcomes Clinical endpoint (% per year) Rivaroxaban (N=7111) Warfarin (N=7116) HR (95% CI) Rivaroxaban vs warfarin P (interaction) Principal safety outcome* 14.24 17.82 13.67 18.28 1.04 (0.96–1.13) 0.98 (0.84–1.14) 0.45 Major bleeding 3.39 4.49 3.17 4.70 1.07 (0.91–1.26) 0.95 (0.72–1.26) 0.48 Hct or Hb drop 2.54 3.76 2.03 3.28 1.25 (1.03–1.52) 1.14 (0.83–1.58) 0.65 Transfusion 1.49 2.34 1.16 2.00 1.28 (0.99–1.65) 1.17 (0.77–1.76) 0.71 Critical organ 0.83 0.76 1.13 1.39 0.74 (0.55–0.99) 0.55 (0.30–1.00) 0.39 Fatal bleeding 0.23 0.28 0.43 0.74 0.55 (0.32–0.93) 0.39 (0.15–0.99) 0.53 Intracranial haemorrhage 0.44 0.71 0.71 0.88 0.62 (0.42–0.92) 0.81 (0.41–1.60) 0.51 CrCl ≥50 ml/min† CrCl 30–49 ml/min‡ 0.01 0.1 1 10 Based on safety population on treatment *Composite of major plus non-major clinically relevant bleeding. †Rivaroxaban 20 mg od. ‡Rivaroxaban 15 mg od 13

Stroke in the ROCKET AF Trial Piccini JP. Circulation 2013; 127: 224-232.

Hart RG. Nat Rev Nephrol 2012; 8, 569-578

Insuficiencia renal. Modificación de dosis NACOs Poulsen BK. Drugs 2012; 72: 1739-1753.

Insuficiencia renal y hepática Fichas técnicas de la EMA Se contraindican con aclaramiento de creatinina menor a 30 mL/min para dabigatrán, o con aclaramiento de creatinina menor a 15 mL/min para rivaroxabán y para apixabán En dabigatrán se recomienda no emplearlo si hay elevación de las enzimas hepáticas más de dos veces el límite superior de la normalidad. En el rivaroxaban y apixabán se contraindica solo si la hepatopatía está asociada a coagulopatía y a riesgo clínicamente relevante de hemorragia

Insuficiencia renal - Dabigatrán EMA - AEMPS 31 de octubre de 2011

Discontinuación del tratamiento. Rosencher N. Anaesthesia 2007;62:1154-60.

DISCONTINUACION TRATAMIENTO van Ryn J. Thromb Haemost 2010;103:1116-27

FDA - Valorar la urgencia Suspender dabigatran 2 días (si ClCr >50 mL/min) 3-5 días (si <50 mL/min) - Valorar efecto de dabigatran por test de ecarina - Tiempos mayores de suspensión en caso de punción raquídea o catéter epidural

EMA

Insuficiencia renal - NACOs. Conclusiones La insuficiencia renal es frecuente en los pacientes que requieren NACOs. La insuficiencia renal altera la farmacocinética de los NACOs dependiendo de su porcentaje de eliminación renal. El dabigatrán es el más sensible al efecto de la insuficiencia renal.. La insuficiencia renal grave contraindica el empleo de dabigarán y obliga a ser cautelosos con los anti-Xa. Los ensayos clínicos muestran similar eficacia y seguridad de los NACOs en los pacientes con insuficiencia renal con respecto a los pacientes sin insuficiencia. Sin embargo los pacientes con mayor insuficiencia renal se excluyeron en ellos.