UPDATE EN CARDIOLOGÍA Fuengirola, de Enero de Infarto agudo con elevación del ST J. Ortigosa Unidad Cardiopatía Isquémica Servicio de Cardiología Clínica Puerta de Hierro Madrid

Infarto agudo  ST. Año ICP facilitada vs ICP primaria: ASSENT 4 PCI “Suspendido prematuramente por aumento significativo de la mortalidad con la ICP facilitada” Terapia con células madre: REPAIR-AMI “Aumenta la FE” Clopidogrel: CLARITY TIMI 28 y COMMIT-CCS2 “Aporta beneficio adicional al tto trombolítico” ICP rescate (fibrinolisis inefectiva): REACT “Mas efectiva que repetir la trombolisis o el tto conservador” ICP primaria tardía (>12h): BRAVE-2 “Mas efectiva que el tto conservador” ICP primaria vs Fibrinolisis en ancianos: SENIOR PAMI “Limitaciones de la ICPP en >80 años”

ASSENT 4 PCI ICP facilitada: fibrinolítico/IIb-IIIa/ambos  ICP inmediata Justificación -La mayoría de pts no opción a ICP primaria en min -Tras trombolisis: Flujo TIMI 3 en 54% casos; Reoclusión en 25% casos = reinfarto e isquemia recurrente US NRMI: 10% ICP en IAM son ICP facilitadas ICP facilitada vs ICP primaria

n=6000. Finalizado prematuramente por imposibilidad de completar reclutamiento por complejidad diseño ADVANCE MI TNK (1/2 dosis) Eptifibatide Heparina NF Heparina BPM Eptifibatide (dosis ajustadas a edad y función renal)

n=3000. Reclutamiento lento (5º año) FINESSE Reteplase (1/2 dosis) Abciximab Abciximab ICP facilitada vs ICP primaria

ASSENT-4 PCI IAM  ST alto riesgo (suma  ST  6mm), <6h evolución, ICP primaria no factible en <60 min Aleatorización Ambulancia Hospital sin ICP Hospital con ICP Aspirina Aspirina Heparina NF (solo bolus) TNK (dosis plenas) Coronariografía/ICP inmediata Stent/Clopidogrel Heparina NF según práctica habitual No IIb/IIIa de rutina IIb/IIIa a criterio hemodinamista

ASSENT 4 PCI En Abril-05, con datos de 1635 pts (41% de los 4000 pts planeados), el DSMB aconseja detener el reclutamiento al detectarse un “AUMENTO SIGNIFICATIVO DE LA MORTALIDAD 30 DIAS CON LA ICP FACILITADA” Mortalidad 30 días ICP facilitada 6.0% ICP primaria 3.8% (p=0.041)

ASSENT 4 PCI La aleatorización no resultó en grupos balanceados ICP facilitada ICP primaria Edad media5961 Mujeres Clase Killip >I 11%8% Infarto anterior49%47% Infarto previo13%8% Diabetes mellitus17%16% Este disbalance puede influir en la mortalidad

ASSENT 4 PCI MORTALIDAD 30 DÍAS Odds Ratio (IC 95%) No ajustada0.620 (0.394 – 0.977) p=0.041 Ajustada*0.637 (0.373 – 1.088) p=NS Se decidió no reiniciar el reclutamiento y dar por concluido el estudio *Edad, sexo, localización infarto, infarto previo, clase Killip, FC, TAs, tiempo inicio síntomas a ICP o fibrinolisis

ASSENT 4 PCI Resultados a los 90 días ICP facilitada ICP primaria P Muerte/ICC/Shock Muerte Shock ICC Reinfarto Revasc repetida vaso Ictus < Hemorragia intracraneal Signific. Hemorragias mayores

ASSENT 4 PCI Mortalidad 90 días segun sitio reclutamiento (aleatorización) ICP facilitada ICP primaria Flujo TIMI 3 ( pre-ICP con TNK) Hospital con ICP Hospital sin ICP Ambulancia La menor mortalidad se observó en pts tratados con TNK en las ambulancias: “Sobre todo importa el tiempo”

ASSENT 4 PCI Retraso de la ICP (esperado entre 120 y 240 minutos) ICP facilitada ICP primaria Síntomas – aleatorización 140 min 135 min Aleatorización – TNK 13 min Aleatorización - balón 110 min Retraso de la ICP: 110 min – 13 min = 97 min

ASSENT 4 PCI Terapia antitrombótica insuficiente: Heparina NF solo en bolus Terapia antiplaquetaria mejorable (clopidogrel) Flujo TIMI 3 pre-ICP en ARI con TNK subóptimo (43%) Extraordinarios resultados de la ICP primaria Aumento de mortalidad con ICP facilitada sobre todo en mujeres y ancianos y solo en 3 de los 32 hospitales participantes Otros aspectos

¿TIENE FUTURO LA ICP FACILITADA? Probablemente SI Se precisan estudios bien diseñados y bien ejecutados

Estudio REPAIR-AMI HIPÓTESIS ¿Puede la infusión intracoronaria de células madre autólogas derivadas de la médula ósea mejorar la función VI global en pacientes con infarto agudo? (Reinfusion of Enriched Progenitors cells And Infarct Remodeling in Acute Myocardial Infarction)

Estudio REPAIR-AMI 202 pts con IAM  ST (tratados con éxito con ICP primaria) Día 3-5 Aspiración médula ósea Infusión intracoronaria Células madre (101 pts) Placebo (101 pts) Ventriculografía izqda basal 4 meses Ventriculografía izquierda Día 3-6

Cambio FE global. Endpoint primario. Placebo n=92 BMC n=95 FE Basal 4 meses P<0.001 P=0.31 P=0.021 Estudio REPAIR-AMI

Placebo n=92 BMC n=95 P=0.014 Incremento FE global. Endpoint primario. Δ% FE absoluto Estudio REPAIR-AMI

Interacción con FE basal Placebo 52 BMC 41 P<0.001 Placebo 40 BMC 54 n = FE por debajo media <49% FE por encima media > 49% Estudio REPAIR-AMI Δ% FE absoluto

Placebo 51 BMC 56 P<0.52P<0.004 Placebo 41 BMC 39 n = Tiempo para Tto <4 dias Tiempo para Tto >5 dias Interacción con tiempo hasta terapia celular Estudio REPAIR-AMI Δ% FE absoluto

Placebo 139±5 BMC 128±4 P=0.64 Volumenes ventriculares. Endpoint secundario. p=0.10 Placebo 75±3 BMC 67±3 P=0.043 p=0.14 Estudio REPAIR-AMI Cambio volumen telediastólico Cambio volumen telesistólico Δ mL absoluto

Seguimiento clínico 4 meses PLACEBOBMC n = 103n = 101p value Muerte (n)221.0 Reinfarto Miocardio (n) Rehospitalización por fallo de miocardio (n) Revascularización (n) Revascularización vasos diana (n) Trombosis Stent (n) Revascularización vasos no diana (n) Arritmia ventricular o síncope (n)441.0 Combinado Muerte, IM, Revascularización (n) Muerte, IM, Rehosp. por ICC (n) Estudio REPAIR-AMI

Conclusiones La infusión intracoronaria de células madre: Incrementa la FEVI global (st en pts con FE mas bajas) Mas efectiva cuando se realiza a partir del 5º día Es segura Puede reducir los eventos cardiovasculares (ICC posinfarto) Se precisan estudios a gran escala, en pts con infartos extensos, con end points clínicos (mortalidad y morbilidad), a largo plazo, (problemas de financiación)

Estudio ASTAMI 100 pts con IAM  ST anterior (tratados con éxito con terapia de reperfusión) Día 5 Aspiración médula ósea Infusión intracoronaria Células madre Placebo FE (SPECT, Eco, RMN) 6 meses FE (SPECT, eco, RMN) Día 5-8

Estudio CLARITY TIMI 28 Clopidogrel as Adjunctive Reperfusion Therapy TIMI pts, años, con IAM  ST, <12h, tratados con fibrinolítico, aspirina y heparina Clopidogrel Placebo (300mg + 75mg/día) End point primario Arteria ocluida (flujo TIMI 0/1)/muerte/reinfarto hasta coronariografía End point secundario Muerte CV/Reinfarto/Revasc. urgente por isquemia 30 días Coronariografía (2-8 día)

PlaceboClopidogrel P= P= Odds Ratio 0.64 (95% CI ) Clopidogrelbetter Placebobetter n=1752n= % Odds Reduction 36% Odds Reduction Estudio CLARITY TIMI 28 Arteria ocluida (flujo TIMI 0/1)/muerte/reinfarto hasta coronariografía

days Porcentaje con endpoint (%) Placebo Clopidogrel Odds Ratio 0.80 (IC 95% ) P= %20% Muerte CV/Reinfarto/Revasc. urgente por isquemia 30 días Estudio CLARITY TIMI 28

Clopidogrel (%) Placebo (%) P Hasta la coronariografía TIMI mayor (  Hgb >5 g/dL or HIC) NS TIMI menor (  Hgb 3-5 g/dL) NS Hemorragia intracraneal NS Hasta los 30 días TIMI mayor NS En los sometidos a CABG NS CABG en 5 días tras suspender clop NS TIMI menor NS Estudio CLARITY TIMI 28 Hemorragias

Estudio COMMIT-CCS pts, con IAM (87% con  ST), <24h, tratados con fibrinolítico (casi 50%), aspirina y heparina Clopidogrel Placebo (no dosis de carga) End points Mortalidad total Muerte/Reinfarto/Ictus Clopidogrel and Metoprolol in Myocardial Infarction Trial. Second Chinese Cardiac Study (Lancet 2005;366: )

Estudio COMMIT-CCS pts, con IAM (87% con  ST), <24h, tratados con fibrinolítico (casi 50%), aspirina y heparina, sin TAs <100, sin FC<50 y sin bloqueo AV 2 o 3 grado Metoprolol Placebo (15 mg iv; 200 mg/día vo) End points Mortalidad total Muerte/Reinfarto o FV/Parada cardiaca (Lancet 2005;366: )

Clopidogrel (75 mg/día, sin dosis de carga) : Reduce mortalidad hospitalaria (7.5% vs 8.1%; OR 0.93; p=0.03) Reduce mortalidad hospitalaria (7.5% vs 8.1%; OR 0.93; p=0.03) Reduce tasa de muerte/reinfarto/ictus (9.2% vs 10.1%; OR 0.91; p=0.002) Reduce tasa de muerte/reinfarto/ictus (9.2% vs 10.1%; OR 0.91; p=0.002) No aumenta tasa hemorragias mayores (0.58% vs 0.55%; p=0.59), ni incluso en ancianos ni en pts tratados con fibrinolítico No aumenta tasa hemorragias mayores (0.58% vs 0.55%; p=0.59), ni incluso en ancianos ni en pts tratados con fibrinolítico Estudio COMMIT-CCS

Metoprolol (15 mg iv, 200 mg/día vo): No reduce la mortalidad hospitalaria No reduce la mortalidad hospitalaria Reduce el riesgo absoluto de reinfarto un 0.5% (p=0.001) y de FV un 0.5% (p<0.001) Reduce el riesgo absoluto de reinfarto un 0.5% (p=0.001) y de FV un 0.5% (p<0.001) Aumenta el riesgo de shock cardiogénico un 1.1% (p< ), sobre todo los días 0 y 1 Aumenta el riesgo de shock cardiogénico un 1.1% (p< ), sobre todo los días 0 y 1 Estudio COMMIT-CCS El tto betabloqueante debe iniciarse cuando el paciente está estable

TPASK TIMI 1 ASA + Clopidogrel ASA NEJM 1985;312:932 APRICOT PlaceboASA Circ 1993;87: %  P< %  P< min3 meses3.5 días 47%  P< %  P< %  P= %  P=0.26 Evolución de la reperfusión farmacológica CLARITY

Estudio REACT Rescue Angioplasty versus Conservative Therapy or Repeat Thrombolysis 427 pts con IAM  ST, <6h, trombolisis no efectiva (<50% resolución ST a los 90 min) Repetir fibrinolisis ICP rescate Tto conservador (rt-PA o reteplase) (heparina NF iv 24h) End point primario Muerte/Reinfarto/Ictus/ICC severa 6 meses (N Engl J Med 2005;353: )

Trombolisis repetida ICP rescate Tto conservador p<0.001 p=0.002 Estudio REACT End point primario: Muerte/Reinfarto/Ictus/ICC severa 6 meses

Sin necesidad de nueva revascularización Hemorragias menores Trombolisis repetida ICP rescate ICP rescate Tto conservador trombolisis repetida ICP rescate ICP rescate Tto conservador Estudio REACT No revascularización repetida y Hemorragias menores

Estudio BRAVE-2 Bavarian Reperfusion Alternatives Evaluation 365 pts con IAM  ST, >12h, no dolor, no Killip 3/4 Coronariografia/ICP Tto conservador (tiempo a ICP 90 min) (Tto médico usual) End point primario Tamaño infarto (SPECT 5-10 días) End point secundario Muerte/Reinfarto/Ictus 30 días (JAMA 2005;293: )

p = Estudio BRAVE-2 Tamaño del infarto (% de ventrículo izquierdo)

ACC 2005 p = 0.21 p = 0.4 p = 0.37 Estudio BRAVE-2 End point secundario: Muerte/Reinfarto/Ictus 30 días

Estudio SENIOR PAMI Senior Primary Angioplasti in Myocardial Infarction 481 pts >70 años, con IAM con  ST, <12h, elegibles para terapia trombolítica ICP primaria Fibrinolisis End points Muerte/Ictus incapacitante 30 días Muerte/Ictus incapacitante/Reinfarto 30 días

ICP primaria: No reduce tasa de Muerte/Ictus incapacitante 30 días (11.3% vs 13.0%; p=0.57) No reduce tasa de Muerte/Ictus incapacitante 30 días (11.3% vs 13.0%; p=0.57) Reduce tasa de Muerte/Ictus/Reinfarto 30 días (11.6% vs 18.0%; p=0.05) Reduce tasa de Muerte/Ictus/Reinfarto 30 días (11.6% vs 18.0%; p=0.05) Beneficiosa en pts de 70 a 80 años; no aporta beneficio a los mayores de 80 años Beneficiosa en pts de 70 a 80 años; no aporta beneficio a los mayores de 80 años La fibrinolisis con dosis bajas de heparina y disponibilidad de ICP de rescate es una buena opción alternativa en el anciano La fibrinolisis con dosis bajas de heparina y disponibilidad de ICP de rescate es una buena opción alternativa en el anciano Estudio SENIOR PAMI

MUCHAS GRACIAS J. Ortigosa Unidad Cardiopatía isquémica Servicio de Cardiología Clínica Puerta de Hierro Madrid