Candidiasis Invasivas Liliana.clara@hospitalitaliano.org.ar ,

Candidiasis invasora Candidemias Hemocultivos por cualquier sistema. Detección más rápida por métodos automatizados*: 84% en 48 h y 92% en 72 h Ca y Ct 1° día Cp 2° Cg más lento 6 % 2005-2008* 2009-2012* Latinoamérica 2010** Nro. HC 190920 224000 Candidemias 683 748 672 incidencia x 1000 ingresos 1,15 1,14 1,18 ≠x centro 0,35-2,65 0,12-2,82 0,33-1,96 Especies más frecuentes C. albicans 41,3 37,4 37,6 C. parapsilosis 24,3 28,3 22,5 C. tropicalis 19,9 15,9 17,6 C. glabrata 6,3 9,4 C. krusei 2,7 EN TODOS LO TREA ANIOS 80 % Ca Ct Y cp C *Datos estudios multicéntricos. Red Micología GCBA 2005-12. **Nucci et al. Epidemiology of candidemia in Latin America. PloS One 2013

Epidemiologia Candidemia LA Latinoamerica 2009 /10 Candidemias 672 episodios 56% Adultos Inci 1.1 1000/ adm Tto < 2 días 85.4 % TTO Primario % Fluco 65.8 % AmB 24 % Resistencia : 6.5 % C G Fluco 3% , CLSI **Nucci et al. Epidemiology of candidemia in Latin America. PloS One 2013 C guillermondi y rugosa >r a fluco Kusei sensible a Voriconazol

Candidemias Sobrevida a 30 dias Adultos M 37.7% Neo 59.7 % Ninos 73.7% Tto AmB Adultos M 10% Neo 54.9 % Adultos 14 % Ninos 32.8 %

Candida spp: especies más frecuentes en Argentina (n=420) C. parapsilosis (26.0%) C. tropicalis (15.4%) C. albicans (38.4%) C. glabrata (4.3%) C. pelliculosa - C. guilliermondii (1.5%) C. dubliniensis (0.9%) C. lusitaniae - C. viswanathii (0.6%) C. krusei - C. haemulonii (0.4%) C. insconspicua - C. fermentati –C. fermentati – C. insconspicua - C. kefyr (0.2%) 80 % Guillermondi mas en ninos Rev Arg Microbiol 2011;43(3):176-185

si falla al tratamiento Sospecha de R a azólicos En forma rutinaria: para FLU frente a cepas de C. glabrata Otras especies: si falla al tratamiento Sospecha de R a azólicos C.albicans es usualmente S a FLU por lo que no es necesario hacer estudio de sensibilidad en forma rutinaria

RELACIONADA AL RETRASO DEL INICIO DE TTO Candidiasis Alta Índice de sospecha (50% HC positivos) Falta de dx temprano Fondo de Ojo Mortalidad atribuible 25-40% RELACIONADA AL RETRASO DEL INICIO DE TTO < 12 horas 15 % 12-24 hs , 24-48 hs y >48 hs 35 al 41% Dificultades del tto habitual: Resistencia e interacciones con azoles Eventos adversos (IR con anfotericina) Candidiasis invasiva Enfermedad sistémica o localizada, grave, causada por diferentes especies de Candida en personas con grados variable de inmunodeficiencias. La fuente de infección puede ser de origen endógeno o exógeno. tipificación requiere 24 a 72 hs. con equipos comerciales Corio ret 16 %endofta 1,5% Endoc 8.5 aun sin enf valvular predisponente Morrell Antimicrob Agent Chemother. 2005;49:3640-5 Garey KW, et al. CID. 2006; 43:25-31

Candidiasis :Examen clínico Candidemia Persitente :Mortalidad , Focos metastáticos, C tropicalis Eco TE Siempre ?Positivo > 72 hs hemocultivo? Neutropenico > 7 dias Imágenes F ojo semanal Duración TTO 14 dias del primer hemo negativo Si protesis PCV enf caridaca predisponente

Candidiasis diseminada

Factores Predisponentes Candidiasis Neutropenia (más Tx alogénico MO temprano o GVHD) Quimioterapia ( ↑LMA o MD) Uso de ATB amplio espectro Catéteres venosos centrales Hemodiálisis o IRenal APACHE elevado ARM Cirugía previa (GI ) Colonización por Candida Ancianos- DBT Trasplante – Inmunosupresion Internación UTI >7días Glockner. Eur J Med Res. 2011. 16:167-79

Candidemia asociada a catéter Incidencia: con nutrición parenteral: 1.5% - 2.5% sin nutrición parenteral: 1.2 % Diagnóstico: técnica de Maki: sin correlación con recuento

Candidemia / Inmunosupresion Biologicos !!!

Garey Clin Infect Dis 2006; 43:25–31 A{PACHE > 20 % MORTALIDAD Garey Clin Infect Dis 2006; 43:25–31

Retraso en inicio de tratamiento en pacientes con shock séptico aumenta la mortalidad. 224 pacientes con shock septico x Candida Tratamiento y control de la fuente en las 1ras 24h: Mortalidad 53% vs 97% (P=<0,001) Retraso de tratamiento OR 33.7 Falta de control de la fuente: OR 77.4 Kollef M, y col. CID. 2012;54:1739-46.

Mortalidad en Candidemias Infecciones Sistémicas por Candida Mortalidad en Candidemias 1890 casos de infecciones del torrente sanguíneo por Candida (Estados Unidos; 1995-2002) 59 10 20 30 40 50 60 50 43 37 28 Tasa cruda de mortalidad (%) Candida máxima tasa cruda de mortalidad asociada (39%) entre la totalidad de los 10 patógenos del torrente sanguíneo La mortalidad cruda maximo C. krusei (59%) y un mínimo con C. parapsilosis (28%)1 Las especies no-albicans abarcaron un 46% de los casos de candidemia C. albicans 53.8% C. glabrata 18.5% C. parapsilosis 11,4 C. tropicalis 11.1% C. krusei 2,4% Wisplinghoff H et al. Clin Infect Dis. 2004; 39: 309-317.

C. glabrata Fluconazol Amphotericin B 50%: S-DD (altas dosis/ concentraciones necesarias) Amphotericin B C. glabrata es diferente Rex JR, www.doctorfungus.com

Score de candida al lado de la cama EPCAN Cohorte prospectiva multicéntrica (73 UTI)* Cirugía al ingreso (1 punto) Sepsis severa (2 puntos) Colonización Multifocal (1 punto) Alimentación Parenteral (1 punto) >2.5 (riesgo 7.75, IC > 4.7 a 12.6) * Vigilancia prospectiva N 1765 - España CCMed 2006:730-736 EPSCAN

CANDIDIASIS EN TERAPIA INTENSIVA Pacientes en riesgo (Score candida >2.5)* + Fiebre sin respuesta a ATB Falla 1 parénquima: Cultivo/s micológicos β dGlucan (PI) *CCMed2006:730-736 EPCAN Cit care med leon riuiz Santana 2.3 Cci con score > 2.5 RR 6.8 sin antifungicos VPN Similar Ovstrovski carecen de espcificda o sensibilidad todos alto valor predictivo negativo pero Pitte > sensi ostrovski baja sensi Pittet , espectif

Caso clínico 1 ¿Qué droga utilizaría para el tratamiento? Paciente de 64 años que fue operado de un Ca de colon, luego fue re-intervenido por dehiscencia de anastomosis. Como consecuencia de ello presentó peritonitis y bacteriemia por K.pneumoniae y sepsis que lo llevó a UTI. Hace 10 días internado en esa unidad, inicialmente mejora del cuadro de sepsis y comienza nuevamente con Fº, deterioro de la función renal, aumento de FAL, sin un foco clínico evidente Se tomaron hemocultivos, se extrajo el catéter y se envió la punta a cultivo. Todo fue negativo ¿Qué droga utilizaría para el tratamiento?

de la medicina están en un cambio continuo, “No hay un solo camino hacia la verdad en el campo de la medicina, porque la ciencia y el arte de la medicina están en un cambio continuo, pudiendo estar los datos publicados ya obsoletos en ese momento y su interpretación sesgada de manera involuntaria”. Guias ESCIMID 2012 ,

CANDIDEMIA UTIII Hemocultivos (+) c/catéter : Extraer ?+ TTO ? s/catéter :TTO SIEMPRE Identificar especie ( s/tubo germinativo) C Glabrata Incid: 2.2 % (881 Bacteriemias no repetidas/sin contaminantes HIBA-2006 ) CID 2004;38:161-89 IDSA Candidemias trabajo de Nucci nMulticentric doble ciegosin impacto todos estaban TTO con Equinocandinas o Ambl

CANDIDIASIS INVASIVA CANDIDIASIS INVASIVA Sonda Vesical: Si Retirar sonda y recultivar No Descartar obstrucción Tratamiento :Fluconazol Únicas drogas que concentran en orina Fluconazol y Flucitosina : > 50 % CID 2006;43 Suppl: 1 S28 Fluconazol: 200 a 400 mg/d durante 7 a 14 días NO TTO SI ASINTOMATICA SI NEONATOS, PREINSTRUMENTACIONStándard de tratamiento Asociada a reducción de la duración de la candidemia de 5.6 días a 2.6 días (P < 0.001) Disminución de la sobrevida en pacientes a los que se les deja el catéter colocado (> en ptes NTPs) Alternativas:

Azole Spectrum of Activity vs. Candida species Fluconazole ITRA VORI C. albicans S C. glabrata SDD-R S-I C. parapsilosis C. tropicalis C. krusei R C. lusitaniae summary of what we would typically expect the sensitivities to be for specific organisms. Fungistatic

Interpretación de los puntos de corte (CLSI) Adjusted clinical breakpoints for should be more sensitive for detecting emerging resistance among Candida species and provide consistency with EUCAST clinical breakpoints. C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis: S ≤ 2 mg/L C. Glabrata y krusei: RESISTENTE

Antifúngicos Pared celular fúngica chitin ergosterol manoproteinas 1,6 glucanos 1,3 chitin ergosterol 1,3 glucan syntetasa Membrana Celular Pared celular fúngica Equinocandinas Polienos The most overt distinction between fungal and mammalian cells is the cell wall of fungi. The uniqueness of this structure makes it a premier target of antifungal drugs. Although the cell wall was initially considered an almost inert cellular structure that protected the cell against osmotic offense, more recent studies have demonstrated that it is a dynamic organelle. The major components of the cell wall are glucan and chitin, which are associated with structural rigidity, and mannoproteins. Biosynthesis of β (1-3) glucans is under the control of a membrane protein complex, the glucan synthase. There are at least two subunits of this enzyme, one a catalytic subunit in the plasma membrane, the other a GTP-binding subunit that activates the catalytic subunit. In the periplasmic space, neosynthesized β 1-3 glucans are modified and associated to the other cell wall polysaccharides (chitin, galactomannan and β 1-3, 1-4 glucan) to produce the rigid three- dimensional network characteristic of the cell wall. Polienos Azoles Atlas of fungal Infections, Richard Diamond Ed. 1999 Introduction to Medical Mycology. Merck and Co. 2001

Fluconazol Mec. de acción: (-) CytP450 fúngica, (-) de demetilación de C14, (-) biosíntesis de ergosterol Administración: oral o EV Farmacocinética: absorción:  concentraciones luego de administración oral o EV biodisponibilidad: > 80% distribución:  concentración en tejidos y fluidos corporales (LCR: 50% a 100% de concentraciones plasmáticas) eliminación: renal (filtración glomerular): 80%

Triazoles Fungistáticos Disponib Orina LCR H.V IR Fluconazol O/IV + + + A.D Itraconazol O + + + Voriconazol O/IV + + oral + Posaconazol O +? Lipp H.Mycoses 2008;51(suppl 1):7-18 Int J Antimicrob Agents 2006;27:274-284

Fluconazol Mec. de acción: (-) CytP450 fúngica, (-) de demetilación de C14, (-) biosíntesis de ergosterol Administración: oral o EV Farmacocinética: absorción:  concentraciones luego de administración oral o EV biodisponibilidad: > 80% distribución:  concentración en tejidos y fluidos corporales (LCR: 50% a 100% de concentraciones plasmáticas) eliminación: renal (filtración glomerular): 80%

Anfotericina Aumenta permeabilidad de membrana Fungicida Endovenosa De elección en embarazo Resistencia C lusitaniae y C beigelii (CIM ≥ 1 ug/ml) Aumento CIM C. krusei y glabrata Pappas et al. Clin Infect Dis ; 2009 ; 42:503 -35 Rex. Mandell. Chapter 40 2011

Ventaja para leishmanisisde ABCl

Liposomas Bicapa de fosfolípidos de una o varias capas Porción hidrofílica e hidrofóbica Anfotericina B en bicapa Suero: HDL remueve bicapa Opsoninas presentan liposomas a SRE, liposomas destruidos por fosfolipasas liberan Anfotericina B Cuanto mas pequeños mayor vida media Se concentran en SRE

La mayoría de la población pediátrica puede recibir Anfotericina B con correcta prescripción de expansión salina previa Aquellos que reciben drogas nefrotóxicas si es preferible Anfotericina liposomal No hay suficientes datos que sostengan mayor eficacia de Anfotericina liposomal (excepto en Aspergilosis)

Equinocandinas Caspofungina Cancidas ® Anidulafungina Ecalta ® Micafungina Inhiben síntesis 1,3-beta-D-glucano Fungicida (incluye Candida spp. R fluco) Exclusiva ev, 1-2hs

EQUINOCANDINAS: LO BUENO Activas contra Candida y( Aspergilus) Poca toxicidad: no toxicidad renal, leve hepática No interacción con drogas que se metabolizan por el citocromo P450 No resistencia cruzada con azoles ni polienos Activas contra especies de Candida resistentes a azoles Actividad en biofilms Hasta 15 % a5 % Anidulafungin atriplica la C en pulmon Bazo e higado y concentra degrada x pesptidasa Denning JAC 49:889-91, 2002

Candidiasis Invasiva: Impacto de Tratamiento Revision CI eventos individuales(?) TRC Base Datos y Preguntas ( Datos : N:1915 Mortalidad 31 % Mal Pronostico : Apache/Edad /Inmunosupresion / C tropicalis Mejoran sobrevida ↓10 %: Extraccion Cateter (p0.0001y Tratamiento Equinocandinas p0.02 -IC : ok Andes CID2012;54 :11 Tratamiento con equinocandinas “deberia ser de eleccion para CI albicans o no albicans !!! ??

Biofilm y Caspofungina El 72% de las candidemias están relacionadas a Vías centrales y a UCI. NPT es un factor de riesgo por contenido de glucosa. Formación de biofilm: C. tropicalis (71%), glabrata, albicans y parapsilosis (22%) Equinocandinas tienen actividad contra el biofilm. La presencia de biofilm se asocia menor sobrevida (p<0.001) Tumbarello M. J Clin Microbiol 2007. 45(6): 1843-50. Fiori B. AAC 2011. 55(6): 3031- 35

Micafungina Efectivo en esofagitis por Candida en HIV + (doble ciego vs fluco). Efectivo en aspergilosis o candidiasis de reciente dx o refractarias (estudios no ciegos). Administración EV cada 24 hs. Dosis: 50 mg (C.albicans), 100 mg (Candida no albicans). Mejores resultados que FLU en profilaxis en TCPP. Activa en biofilms de Candida albicans, C.dubliniensis, C.glabrata, C.krusei EA: diarrea, hiperbilirrubinemia, nauseas. Aprobada (FDA) para esofagitis por Candida (150 mg) y profilaxis en NTP (50 mg). Jarvis B. Drugs 2004;64:969-82 Chandrasekar PH. Clin Infect Dis 2006;42:1171-8 Pastor FJ. Rev Iberoam Micol 2009;26:42-48

EQUINOCANDINAS: LO MALO Espectro limitado Solo EV Fungistática vs. Aspergillus No se sabe eficacia en meningitis, osteomielitis, & endocarditis

VORICONAZOL:LO BUENO Vía IV /Oral Activo contra levaduras y asperguillus* Buena disponibilidad oral (ayunas) No nefrotóxico (<5% exc Renal) *Sens Int Cand glabrata y krusei EA: Hepáticos (13%), Visuales (30%), fotosensibilidad (~1%)

VORICONAZOL: LO MALO Gran Variabilidad en metabolismo (genet) Contraindicación con anticonvulsivantes-rifampicina,Sirolimus,Efavirenz Ajuste de Dosis con CYA Omep;ACO Necrosis hepática < 5% Ciclodextrina IV No dar <50 ml /clearance

Cambio a Azoles Reducción de costos Evita cambio de epidemiología y selección de cepas R a equinocandinas Requisitos: Mejoría clínica Resolución fiebre HC negativos (periodicos) Sensibilidad (C. glabrata) Adecuada función GI Tratamiento IV mínimo requerido: 10d (en estudios) y 3-5d (IDSA)

CANDIDEMIAS C albicans C glabrata C Krusei C parapsilosis Hemod: Ok No Neutropenia No Azoles Sepsis TTO Fluco / SI Equinocandinas / Fluco Anfo B (Lipidicas?) Anfo Lip (No caspo) AI CIII Slavin M Int med 2004; 34;192-200 Fluckiger U Swiss med Wkly 2006;136:447-63 Exclusion Glabrata y Krusei Fluco

Tratamiento empírico inicial en neutropenia En grupos alto riesgo: leucemias agudas y TCH Luego de 5 a 7 días de fiebre con ATB Esta intervención disminuyó la morbimortalidad Está dirigido a la Candidiasis, salvo marcadores de infección por hongos filamentosos Clin Microbiol Infect 2012; 18 (Suppl 7): 53 - 67

Guías IDSA 2009 – Candidemia No neutropénicos Equinocandina Enfermedad severa - UCI Exposición a azoles >10d Candinas son fungicidas Azoles son fungistáticos El clearence es más rápido con candinas Los hemocultivos nega_ tivizan antes con Candinas Pappas, CID 2009; 48: 503 Reboli A. BMC Inf Dis 2011; 11: 261

ECIL 2009 TRATAMIENTO INICIAL. Población general Hematológicos Equinocandinas (Anidulafungina, Caspofungina, Micafungina) Fluconazol (paciente estable, sin exposición a azoles) Anfo liposomal (Ambisome®) (AI) Otras anfotericinas lipídicas (AII) Voriconazol (paciente sin exposición a azoles) Recomendacioneslatinoamericans nO recomeindan otra a lipidca q la liposomal ecil no recomienda anfo para asperguillus . Maertens J, BMT, 2011.

Equinocandinas (Anidulafungina, Caspofungina, Micafungina) (AI) ESCMID 2011 TRATAMIENTO INICIAL. Equinocandinas (Anidulafungina, Caspofungina, Micafungina) (AI) Anfo liposomal (Ambisome®) (BI) Voriconazol (BI) Recomendación MARGINAL : Fluconazol (CI), ABCL (Abelcet®) (CII) NO DAR: Anfo B convencional (DI) ABDC (Amphotec®) (DII) Itraconazol (DII) Posaconazol (DIII)

Guías ESCMID 2012 (OH – TCH) Caspofungina 70/50 mg/d AI ANFO –Liposomal 3 mg/k/d AI ANFO – Complejo lipídico 5 mg/k/d CI Fluconazol 400 mg/d * DII Itraconazol 2.5 mg/k * BI Voriconazol 200 mg/12 hs BI Micafungina 100 mg/d BII Anidulafungina * NR * No hay datos en TCH y OH CASPOFUNGINA IGUAL EFECTIVIDAD QUE ANFOTERICINA LIPOSOMAL Y CON MEJOR TOLERANCIA/SEGURIDAD Clin Microbiol Infect 2012; 18 (Suppl 7): 53 - 67

AJUSTE /I RENAL/HEPATICA Polienos Fluco Vor Caspo Hepática No No Si Si Renal No Si Si No CID 2006:43 (sdup1) 528-533

Dosis y Costos Anfotericina Droga Dosis Costo x Día Anfotericina Desoxicolato 0.5-0.7 mg/kg $ 160 Complejos Lipídicos (Abelcet®) 5mg/kg $ 17034 Liposomal (Ambisome®) 3-mg/kg $ 16064 Desoxicolato: 0.5-0.7 mg/kg (1mg/kg para C. glabrata o krusei) 10 dolares a 3300 dolares El mucho mayor costo (10 a > 60 veces) debe ser balanceado contra morbilidad y costos de monitorear, tratar y manejar la nefrotoxicidad Mortalidad: 6.6 veces mayor con Anfo B-D 16 vs 54% Deray. J Antimicrob Chemother 2002; 49:37.41 Walsh. Clin Infect Dis 1998; 26:1383–96.

Costos Triazoles Droga Costo x Día Fluconazol IV VO 400 mg: $ 600 Voriconazol IV 400 mg: $ 45750 $ 2600 Posaconazol 800 mg/d: $ 4800 Prof $4000 <100dolares a 600

COSTO COMPARATIVO DE ANTIFUNGICOS DOSIS DIARIAS Anfotericina B: 1 (160) $) Fluconazol parenteral  2 veces mas (286) Caspofungina 29 veces más (4655) Anidulafungina 26 veces 1816) Voriconazol 27 veces mas(4324) oral :738 Posa conazol 4864 /dia Anfotericina ABLC o liposomal: 90veces más HIBA 2008 PPP Hg

Profilaxis de Candidiasis En TCPP: FLU (400mg/d), POS (200 mg c/8hs) y MCF (100mg/d) En pacientes con NTP prolongadas: FLU (400 mg/d), POS (200 mg c/8hs), CASP (50 mg/d) o ITRA (200 mg c/12 hs) En TOS (hígado, páncreas, intestino delgado): FLU: 200 a 400 mg/d ANFBLip: 1 a 2 mg/kg/d En pacientes adultos postquirúrgicos o de alto riesgo en UCIs con alta incidencia de candidiasis ↑2 % : FLU: 400 mg/d J Infect Dis. 1995;171:1545-1552 N Engl J Med. 1992;326:845-851 Clin Infect Dis. 2009;48:503-535 Clin Infect Dis 2009; 48:503–35

“El amor entra por los ojos y las infecciones por las manos” MUCHAS GRACIAS Dra. Liliana Clara HIBA E-mail: liliana.clara@hospitalitaliano.org.ar

Anfotericina lipidicas >dosis con < efectos adversos ECIL Anfo B contraindicada en asperguillosis Preferencia x ergosterol 10 a 1 ABCL <relac lip 7anfo Tamño > AUC < >i renal Vd Vida media >

Candidemia Tratamiento Primera elección Alternativo Trat definitivo No neutropénicos Neutropénicos Fluconazol Equinocandinas AI LAMB l Voriconazol LAMB AII BIII Trat empírico Neutropénico Equinocandina DAMB LAMB AI Equinocandinas AI Voriconazol BI Itraconazol BI Idsa Pappas. CID 2009:48 503-35 58

Anfo lipidicas

Fluconazole Prophylaxis Prevents Intra-abdominal Candidiasis in High-risk Surgical Patients Crit Care Med 1999, 27:1066-1070

Candida spp: cuando hacer estudios de sensibilidad? Opinión de expertos: En forma rutinaria: para FLU frente a cepas de C. glabrata Otras especies: si falla al tratamiento Sospecha de R a azólicos C.albicans es usualmente S a FLU por lo que no es necesario hacer estudio de sensibilidad en forma rutinaria Clin Infect Dis 2009; 48:503–35

Patogénesis de candidiasis Endógena (principal mecanismo): 1) Colonización o infección local 2) Deterioro de integridad de mucosa intestinal (isquemia, malnutrición, trauma, hipotensión, corticoides) 3) Penetración de seudohifas 4) Candidemia Exógena: Asociada a NPT Manos del personal (C. parapsilosis mas frecuente) Candida spp sobrevive en sup. inanimadas hasta 1 hora

CIM y Triazoles en Candidemia Identificar Candida a nivel de especie es útil: > 95% de C.albicans son sensibles a Fluconazol C. tropicalis, C. parapsilosis: mayoría sensibles a fluconazol C. krusei: absolutamente resistente a FLU, se puede utilizar otro triazólico, especialmente voriconazol C. glabrata: común en Europa y USA, especialmente donde FLU es muy utilizado Resistencia 25–50%, dependiendo de definición Utilidad de tipificación hasta especie A veces problemas con tropicalis Krusei: vori o posa se pueden usar