NEUTROPENIA FEBRIL PAUTAS EN EL MANEJO CLINICO Dr. Jose Manuel Sastre Hospital Virgen de los Lirios

DEFINICION FIEBRE - elevación de la Tª corporal mayor o igual a 38,5 ºC en una sola determinación - Tª mantenida de >38ºC durante más de una hora. NEUTROPENIA - recuento absoluto de neutrófilos <500/mm3 o <1000/mm3 si se espera que descienda por debajo de 500/mm3 en las 48 horas siguientes

FACTORES PREDISPONENTES DE INFECCION El más importante es la NEUTROPENIA Otros factores coadyuvantes: - Alteración de la integridad de las barreras mucocutáneas - Presencia de cuerpos extraños - Cambios en la flora intestinal - Alteraciones en la inmunidad celular y humoral - Comorbilidad del paciente

ETIOLOGIA DE LA INFECCION CUALQUIER MICROORGANISMO ES CAPAZ DE CAUSAR INFECCION En un 50% de pacientes la infección no es documentada En un 30% es microbiológicamente documentada, y en el 20% de los casos es clínicamente documentada Las infecciones son causada por gérmenes saprofitos procedentes de la flora cutánea, orofaríngea e intestinal del paciente, y del propio personal sanitario

PATOGENOS IMPLICADOS BACTERIAS GRAMPOSITIVAS - Staphylococcus coagulasa negativos - S. aureus - Streptococcus viridans - Enterococcus spp - Otros gram positivos emergentes: - Corynebacterium jeikeium - Bacillus spp - Rhodococcus spp - Stomatococcus mucilaginosus - Leuconostoc spp - Listeria moncytogenes

PATOGENOS IMPLICADOS BACTERIAS GRAM NEGATIVAS - E.coli - P.aeruginosa - Klebsiella spp - Enterobacter spp - Acinetobacter spp - H. influenzae - Fusobacterium spp - Otros gram negativos emergentes: - S.maltophilia - Legionella pneumophila, Legionella micdacei - Moraxella catarrhallis - Burkholderia cepacia - Chryseobacterium meningosepticum - Methylobacterium spp - Alcaligenes xylosoxidans

PATOGENOS IMPLICADOS BACTERIAS ANAEROBIAS - Producen < 5% de las infecciones - Las más frecuentes son B. fragilis y Clostridium spp - Suceden con mayor frecuencia en pacientes con: - mala higiene bucal - infección periodontal - infecciones perirrectales - infecciones intraabdominales

PATOGENOS IMPLICADOS HONGOS - Las infecciones fúngicas ocurren en pacientes con factores de riesgo como: - uso corticoides - TAMO alogénico - Neutropenias prolongadas - Los más frecuentes son Candida spp (C.albicans, C.glabrata, C.tropicalis, C. parapsilosis) y Aspergillus spp (A.fumigatus).

PATOGENOS IMPLICADOS VIRUS - Las infecciones víricas son poco frecuentes -Aparecen en casos de inmunosupresión celular en pacientes con linfomas y leucemias - Los virus más frecuentemente implicados son: - Herpes virus - Adenovirus - Virus respiratorio sincitial - Parainfluenzae - Influenza A y B - Rinovirus

EVALUACION DEL PACIENTE CON NEUTROPENIA FEBRIL Los pacientes neutropenicos tienen alterada la respuesta inflamatoria La fiebre es usada como un marcador de infección aún si otras causa potenciales de fiebre están presentes Pueden existir determinadas circunstancias en las cuales no aparezca fiebre: - pacientes ancianos y/o aquellos que reciben corticoides - pueden presentar hipotermia, hipotensión o deterioro clínico como signo inicial de infección

EVALUACION DEL PACIENTE CON NEUTROPENIA FEBRIL Buscar posibles signos de infección: 1. Anamnesis 2. Exploración fisica minuciosa 3. Exploraciones complementarias básica 4. Exploraciones complementarias especifícas

ANAMNESIS Debe incluir: - Tipo de enfermedad neoplásica y su extensión - Complicaciones infecciosas previas - Medicación que pueda aumentar el riesgo de infección - Tratamiento oncológico - Procedimientos quirúrgicos previos - Alergias - Historia de profilaxis antibiótica - Síntomas respiratorios, digestivos y genitourinarios - Comorbilidad asociada

EXPLORACION FISICA Debe incluir: - Toma de constantes (Tª, TA, Fc, Sat02) - examen de: - encias y orofaringe - senos paranasales - oídos - pulmones - abdomen - piel - exploración neurológica - fondo de ojo - tacto rectal

EXPL.COMPLEMENTARIAS BASICAS ANALITICA COMPLETA que incluya hemograma, bioquímica y gasometría venosa HEMOCULTIVOS, al menos dos y a ser posible antes de iniciar tratamiento antibiótico UROCULTIVO CULTIVOS DE CUALQUIER AREA SOSPECHOSA (heces, esputo, LCR, etc) Rx DE TORAX

EXPLORACIONES COMPLEMENTARIAS ESPECIFICAS En función de la sospecha etiológica: - TAC, RNM, ecografías, etc - Antigenuría para Legionella, pneumococo - Toxina para C.difficile - Fibrobroncoscopia con cultivos específicos - Antigenemías o cultivos de CMV - Antigenemias de aspergillus: galactomanano - Cultivo de micobacterias - Aspirado medular y cultivo

MODELOS PREDICTIVOS Permiten determinar la posibilidad de complicaciones graves durante el episodio de neutropenia febril Ayudan a definir el tratamiento empírico inicial Actualmente se utilizan dos modelos: - Modelo de Talcott - Índice pronóstico MASCC

MODELO DE TALCOTT Divide a los pacientes en cuatro grupos: -Grupo I: pacientes que desarrollan neutropenia febril durante el ingreso hospitalario -Grupo II: pacientes ambulatorios con comorbilidad asociada -Grupo III: pacientes ambulatorios sin comorbilidad pero con cáncer no controlado -Grupo IV: pacientes ambulatorios, estables, sin comorbilidad asociada y con cáncer controlado

INDICE PRONOSTICO MASCC Asintomático o con sintomas leves 5 Síntomas moderados 3 Ausencia de hipotensión 5 Ausencia de EPOC 5 Tumor sólido sin infección fúngica 4 Ausencia de deshidratación 3 Paciente ambulatorio 3 Edad < 60 años 2 PUNTUACION IGUAL O SUPERIOR A 21 IDENTIFICA A LOS PACIENTES CON BAJO RIESGO.

PAUTAS DE TRATAMIENTO NEUTROPENIA FEBRIL ALTO RIESGO BAJO RIESGO ambulatorio monoterapia tratamiento combinado NEUTROPENIA FEBRIL ALTO RIESGO BAJO RIESGO

PAUTAS DE TRATAMIENTO El elemento más importante en el manejo de la neutropenia febril es la pronta administración de antibióticos de amplio espectro El retraso en la administración antibiótica se asocia a un incremento de la mortalidad del 70% En la selección de la terapia más apropiada deben tenerse en cuenta el riesgo de complicaciones infecciosas, alergias, situación clínica, potenciales focos de infección o antibióticos adminsitrados recientemente.

TRATAMIENTO AMBULATORIO VENTAJAS Baja toxicidad y coste Menor incidencia de infecciones nosocomiales Mejoría de la calidad de vida de pacientes y familiares

TRATAMIENTO AMBULATORIO INCONVENIENTES Riesgo potencial de complicaciones en el domicilio (shock séptico) Riesgo de falta de adherencia al tratamiento Potencial intolerancia al tratamiento oral Inadecuada monitorización de la respuesta al tratamiento antibiótico y de la toxicidad

TRATAMIENTO AMBULATORIO El tratamiento antibiótico oral es igual de eficaz que el tratamiento endovenoso Para que sea posible plantear un tratamiento ambulatorio oral es importante que el paciente tenga: - posibilidad de compañía 24 horas - distancia desde el centro médico al domicilio de menos de 1 hora - medio de transporte y telefóno accesible El paciente debe ser nuevamente valorado a las 48 horas de iniciado el tratamiento oral. El esquema estandar de elección es la combinación AMOXICILINA/ACIDO CLAVULANIDO + CIPROFLOXACION, y en alérgicos a penicilina CLINDAMICINA +CIPROFLOXACINO

TRATAMIENTO HOSPITALARIO MONOTERAPIA Opción recomendable para: - Pacientes en los que se esperan neutropenias cortas y poco profundas - Pacientes en tratamiento con fármacos nefrotóxicos Pueden utilizarse CEFTAZIDIMA, CEFEPIME, PIPERACILINA/TAZOBACTAM, CARBAPENEM (IMIPENEM, MEROPENEM) No se recomienda las QUINOLONAS como monoterapia

TRATAMIENTO HOSPITALARIO TRATAMIENTO COMBINADO SIN GLICOPEPTIDOS - el régimen estándar incluye un beta-lactámico con actividad antipseudomona y un aminoglúcosido - Sus principales desventajas son la escasa actividad frente a algunos gram + y la toxicidad secundaria al tratamiento con aminoglucosidos - Se recomienda la dosis única diaria de aminoglúcosido - Se recomienda la retirada del aminoglucosido a las 72 horas si no se documenta bacteriemia por bacilos gram negativos

TRATAMIENTO HOSPITALARIO TRATAMIENTO COMBINADO SIN GLICOPEPTIDOS Actualmente la terapia combinada se reserva para pacientes: - clinicamente inestables - riesgo elevado de infección por P.aeruginosa - sepsis y/o shock séptico - cifra de neutrófilos <100/mm3 y/o bacteriemia por BGN documentada - existencia de foco infeccioso que indique la necesidad de combinación

TRATAMIENTO HOSPITALARIO TRATAMIENTO COMBINADO CON GLICOPEPTIDOS - La asociación de un glicopéptido no es generalmente necesaria en la terapia empírica inicial - Su uso está indicado en aquellas situaciones de alto riesgo de infección severa por gram +: - Infección relacionada con catéter - Hemocultivos positivos para gram + - Colonización por S.pneumoniae resistente a penicilinas y cefalosporinas, o SAMR - Hipotensión o shock séptico sin patógeno identificado - Infección de partes blandas - Alto riesgo de bacteriemias por S.viridans: mucositis severa y profilaxis con quinolonas o cotrimoxazol

TRATAMIENTO HOSPITALARIO TRATAMIENTO COMBINADO CON GLICOPEPTIDOS - El tratamiento con glicopéptidos debe ser suspendido tras 72 horas si no se aislan gérmenes gram + y el paciente permanece estable - La teicoplanina puede ser considerada una alternativa a la vancomicina debido a su mejor perfil de toxicidad renal - En infecciones causadas por gérmenes resistentes a vancomicina se recomienda la administración de otros fármacos como LINEZOLID y QUINUPRISTINA/DALFOPRISTINA - EN PACIENTES ALERGICOS A BETA-LACTAMICOS PUEDE EMPLEARSE LA COMBINACION AZTREONAM Y VANCOMICINA

TRATAMIENTO HOSPITALARIO TRATAMIENTO ANTIFUNGICO EMPIRICO Debe ser valorado en pacientes febriles tras 5 días de tratamiento antibiótico empírico de amplio espectro El antifúngico se introducira tempranamente en caso de alto riesgo de infección fúngica o deterioro clínico en las primeras 72-96 horas Los fármacos de 1ª elección son la CASPOFUNGINA y la ANFOTERICINA B El VORICONAZOL no está aprobado como tratamiento empírico pero puede ser una opción en pacientes con alto riesgo de infección fúngica

SEGUIMIENTO DE LA TERAPIA En aquellos pacientes en los que persiste la fiebre tras 3 días de tratamiento antibiótico empírco sin identificarse foco infeccioso ni un germen causante debe plantearse una MODIFICACION DEL TRATAMIENTO: - considerar indicaciones de vancomicina - tras monoterapia con ceftazidima reemplazar por un carbapenem - tras un tratamiento con un carbapenem considerar nuevo esquema En aquellos pacientes con neutropenia febril tras 5 días de tratamiento antibiótico debe valorarse tratamiento antifúngico

SEGUIMIENTO DE LA TERAPIA En aquellos pacientes que persisten febriles y en los que se identifica un foco infeccioso o se documenta un gérmen, tratar según foco o en función del antibiograma. Si tras 3 días de haber iniciado el tratamiento antibiótico el paciente esta afébril y sin documentación microbiológica, el tratamiento se suspenderá cuando la cifra de neutrófilos >500/mm3 durante dos días consecutivos Si el paciente esta afebril pero permanece neutropénico no está clara la actitud a seguir. Se recomienda: - suspender tratamiento antibiótico tras 7 días afébriles y con evidencia de recuperación de neutrofílos - si se suspende tratamiento mientras exista neutropenia debe monitorizarse estrechamente al paciente - se continuará con el tratamiento en caso de neutrófilos <100/mm3, mucosítis o inestabilidad.

MANEJO INICIAL DE LA NEUTROPENIA FEBRIL FIEBRE Y NEUTROPENIA ALTO RIESGO BAJO RIESGO TTO ORAL SIN GLICOPEPTIDO CON GLICOPEPTIDO CIPROFLOXACINO + AMOXICILINA/CLAVULANICO MONOTERAPIA -CEFTAZIDIMA -CARBAPENEM -CEFEPIME COMBINACION DE AMINOGLUCOSIDO Y BETA-LACTAMICO ANTIPSEUDOMONA VANCOMICINA ASOCIADA A UN BETA-LACTAMICO ANTIPSEUDOMONA