Div. Endocrinología -Hospital C. Durand NEUROENDOCRINOLOGÍA Prolactina Div. Endocrinología -Hospital C. Durand

HIPOTÁLAMO DOPAMINA (-) LACTOTROPO

Familia PRL/GH/LP PRL, GH y LP tienen secuencias similares de a.a. Comparten homología genómica, estructural, inmunológica y biológica

Células secretoras de PRL Hormona polipeptídica descubierta en 1928 Segregada principalmente por Células lactotropas pituitarias Células secretoras de PRL Gen de PRL (Cromosoma 6) Promotor principal: Pituitario (2 promotores) Segundo promotor: Extrapituitario

Funciones de la Prolactina Se describen más de 300 acciones, pero se pueden agrupar en las siguientes categorías: OSMO-REGULACION: balance de agua y electrolitos CRECIMIENTO Y DESARROLLO CEREBRO Y COMPORTAMIENTO REPRODUCCION INMUNO-REGULACION Y PROTECCION

Funciones de la Prolactina REPRODUCCION OSMO-REGULACION COMPORTAMIENTO INMUNO-REGULACION ACTUA A NIVEL: Endocrino Autocrino Paracrino

EFECTOS FISIOLOGICOS DE PROLACTINA EN LA MUJER MAMA Con otras hormonas estimula el desarrollo del tejido mamario y la lactancia Durante el embarazo, junto con estrógenos, progesterona y lactógeno placentario (en presencia de insulina y cortisol) induce un crecimiento adicional del tejido mamario, para la producción de leche Después del parto, la caída abrupta de estrógenos y progesterona, permite la iniciación de la lactancia

EFECTOS FISIOLOGICOS DE PROLACTINA EN EL VARÓN TESTICULO Aumenta: capacidad de binding de LH a su receptor en la cél. de Leydig GLANDULAS ACCESORIAS Estimula: desarrollo y función sinérgicamente con andrógenos ESPERMATOZOIDES Estimula: formación de AMPc, utilización de fructosa y oxidación de glucosa

HIPERPROLACTINEMIA Y GONADAS HIPERPROLACTINEMIA Y GONADAS PRL Y TESTICULO Altera la secreción de testosterona PRL Y OVARIO desarrollo folicular Impide la ovulación Altera la fase lútea la producción de progesterona Div.Endocrinología-Hosp.Durand

PRL Recientemente se la asoció a una gran familia de citoquinas hematopoyéticas PRL como Citoquina: su receptor es miembro de superfamilia del receptor de citoquinas adopta estructura postranslacional similar a la de citoquinas actúa sobre células del sistema inmune

Causas de Hiperprolactinemia Enfermedades Hipotalámicas Tumores, Metástasis, Craneofaringeoma, Glioma, Hamartoma, Quistes Enf. Infiltrativas (Sarcoidosis, Tuberculosis, Histiocitosis X) Radiación cerebral

Causas de Hiperprolactinemia Enfermedades hipofisarias Prolactinoma Acromegalia Enfermedad de Cushing Gonadotrofinoma Tumores no secretorios Sección del tallo hipofisario Silla turca vacía Otros tumores (MTS, Meningioma, Germinoma) Enf. Infiltrativas (Sarcoidosis, TBC)

Causas de Hiperprolactinemia Drogas Antagonistas dopaminérgicos (sulpirida, clorpromazida, flufenazina, haloperidol, domperidona, metoclopramida) Otras (reserpina, metildopa, verapamil, estrógenos, opiáceos, cimetidina) General Hipotiroidismo Insuficiencia renal crónica Cirrosis Lesiones de pared torácica

Causas de Hiperprolactinemia Fisiológicas Estrés Embarazo Lactancia Período neonatal Ejercicio Sueño Relación sexual Idiopática

HIPERPROLACTINEMIA Y GONADAS HIPERPROLACTINEMIA Y GONADAS Disminuye la secreción de GnRH y gonadotrofinas Sobre Ovario: desarrollo folicular Impide la ovulación bajo estímulo gonadotrófico Altera la fase lútea la producción de progesterona Div.Endocrinología-Hosp.Durand

Sindrome de Amenorrea-Galactorrea HIPERPROLACTINEMIA EN LA MUJER Sindrome de Amenorrea-Galactorrea Chiari-Frommel (postparto), Ahumada-Del Castillo ó Forbes-Albright Oligo/amenorrea Galactorrea Retraso puberal Infertilidad Cefalea Alteración del campo visual Oftalmoplejía Hipogonadismo hipogonadotrófico

Disminución de libido y erección Cefalea Ginecomastia - Galactorrea HIPERPROLACTINEMIA EN EL VARON SINTOMAS Y SIGNOS Disminución de libido y erección Cefalea Ginecomastia - Galactorrea Alteración del campo visual Oligospermia - Astenospermia Oftalmoplejía Disminución volumen del ejaculado Retraso puberal Hipogonadismo hipogonadotrófico

PROLACTINOMA Es el adenoma hipofisario más frecuente El cuadro clínico depende de: sexo edad de presentación tiempo de hiperprolactinemia tamaño del tumor

PROLACTINOMA Microadenoma (< 10 mm) Macroadenoma (> 10 mm) Intraselar Expansión supraselar, seno cavernoso, seno esfenoidal Invasivo

Alternativas terapéuticas - Agonistas Dopaminérgicos - Cirugía - Radioterapia

MEDICAL THERAPIES FOR PROLACTINOMA TRATAMIENTO MÉDICO DEL PROLACTINOMA Nombre Genérico Dosis Habitual Bromocriptina 2.5 mg -15 mg (2/día) Cabergolina 0.5-3 mg, 1-2 veces/ semana Pergolide 0.05-0.2 mg/día Quinagolide 0.075-0.4 mg/día

Revista de la Sociedad Argentina de Endocrinología y Metabolismo, 1999 Tratamiento de la Hiperprolactinemia Tumoral e Idiopática con Cabergolina Levalle O. y col. División Endocrinologia, Hospital Durand Revista de la Sociedad Argentina de Endocrinología y Metabolismo, 1999

Objetivos Evaluar: la efectividad de CAB en hiperprolactinemia tumoral e idiopática la evolución del tamaño tumoral la tolerancia y su efectividad ante resistencia a otros agonistas dopaminergicos

Población Pacientes: 39 32 mujeres, 7 varones Edad: 17 a 49 años Diagnósticos: Macroadenomas 8 Microadenomas 21 Idiopáticos 10 Tratamientos previos BEC 22 Lisuride 1 Quinagolide 1 Intolerancia 18/24 Resistencia 5/24

Población: Síntomas pretratamiento Amenorrea-galactorrea 18/32 Oligomenorrea 8/32 Oligomenorrea-galactorrea 4/32 Amenorrea 1/32 Disfunción sexual 7/7 Cefalea 17/39 Trastornos visuales 2/39 Déficit de talla 1/39 Retraso puberal 1/39 Hipotiroidismo 1/39

Métodos Duración: 6 meses PRL basal y cada mes Dosis inicial: 0.25-0.5 mg/sem Titulación de dosis: 0.25-0.5 mg/sem Dosis máxima: 2 mg/sem (salvo 1 pac. hasta 5 mg/sem) PRL basal y cada mes RNM basal (3er. y 6to. mes en macroadenomas) Campimetría basal-6to. mes en macroadenomas Registro de efectos adversos Laboratorio de seguridad

Prolactina sérica bajo cabergolina X±EE Div.Endocrinología, Hosp.Durand

Niveles de PRL sérica bajo Cabergolina en los tres grupos de pacientes Div.Endocrinología, Hosp.Durand

Efectos colaterales con CAB en 39 pacientes

Efectos adversos con BEC en 18 pacientes. Comparación con CAB

Hiperprolactinemia en patologías masculinas asociadas Ginecomastia Infertilidad del Varón Disfunción sexual

PROLACTINOMA DEL VARÓN

PROLACTINOMA DEL VARON SINTOMAS INICIALES (n=33) N % Disfunción Sexual 27,0 81,8 Cefalea 24,0 72,7 Campimetría alter. 22,0 66,7 Esterilidad 9,0 27,3 Ginecomastia 8,0 24,2 Galactorrea 5,0 15,2 Panhipopituitarismo 3,0 9,1

N % Trans-esfenoidal 8 30,8 Subfrontal 4 15,4 Mixta 4 15,4 PROLACTINOMA DEL VARON ABORDAJE QUIRURGICO (n=16) N % Trans-esfenoidal 8 30,8 Subfrontal 4 15,4 Mixta 4 15,4

AGONIST. DOPAMINERG. 17 pac. TRATAMIENTO DEL PROLACTINOMA DEL VARON - ( N = 33) CIRUGIA 16 pac. AGONIST. DOPAMINERG. 17 pac.

PROLACTINOMA Y FUNCION SEXUAL Disfunción sexual en 27 de 33 pacientes (81.8%) Trat. Inicial Mejoría Post Cx Mejoría Cirugía 1/14 Agon.Dopam. 9/13 Agon.Dopam 10/13 Mejoría 20/27 (74,1%) Total:

CIRUGIA DEL PROLACTINOMA (n=737) Tamaño Tumoral Microadenoma: 74% Macroadenoma: 53% Adenoma invasivo: 28% CIRUGIA DEL PROLACTINOMA (n=737) Normalización de PRL sérica Laws E.R. Endocrine Times, 1993 Nivel de PRL Pre Cx < de 200 ng/ml: 83% > de 200 ng/ml: 43%

Serum PRL Tumor size Macro Micro CAB in men with macro and microprolactinomas Solid line: responsive macro or microprolactinomas (n= 39 and 13) Dashed line: resistant macro or micorprolactinomas (n= 11 and 2) Colao AM et al, JCEM 89, No. 4 1704-1711, 2004

No se distingue resto tumoral, pero los niveles de PRL no se normalizaron

PROLACTINA ASPECTOS NO CLASICOS División Endocrinología Hospital Durand, Buenos Aires

La PRL circula en 3 formas moleculares: 1) PRL nativa 2) PRL grande (Big PRL) 3) Macroprolactina (Big-Big PRL) Formas 2 y 3: baja o nula actividad biológica Método ideal de detección: cromatografía Test de precipitación con PEG: se usa en clínica para identificar Macroprolactinemia (big-big PRL)

MACROPROLACTINEMIA Se asocia a falta de síntomas atribuídos a la hiperprolactinemia: trastornos del ciclo galactorrea disfunción sexual masculina hipoandrogenismo

MACROPROLACTINEMIA FRECUENCIA Y HALLAZGOS CLÍNICOS PRECIPITACIÓN CON POLIETILENGLICOL (PEG) División Endocrinología Hospital Durand, Buenos Aires

Objetivo analizar características clínicas y hallazgos de imágenes en pacientes con hiperPRL a predominio de macroPRL Material y Metodos 180 mujeres hiperprolactinémicas de 18 a 62 años con o sin síntomas atribuibles a la misma se dosó PRL por ICMA-ACS (VR: 5-25 ng/ml) antes y después de la precipitación por PEG

Resultados De 138 sueros con PRL >25 ng/ml: 79/138 (59%) tuvieron predominio de PRL Nativa 59/138 (41%) tuvieron predominio de MacroPRL o en zona indeterminada

División Endocrinología, Hospital Durand PROLACTINA Variantes de peso molecular y formas no glicosiladas de prolactina en hombres hiperprolactinémicos División Endocrinología, Hospital Durand

En el varón hay poca información sobre la presencia de macroprolactinemia asintomática Por ello, evaluamos hombres infértiles con aumento de PRL pero sin hipoandrogenismo ni disfunción sexual

POBLACION Y METODOS - 973 pacientes que consultaron por esterilidad - 32 pacientes eran hiperPRL (3.3%) - 4 de ellos presentaron T sérica normal, sin disfunción erectiva ni trastorno de la libido. La causa de esterilidad fue independiente de la hiper-PRL: 1) falla testicular primaria 2) infección seminal 3) factor obstructivo 4) varicocele

POBLACION Y METODOS Resonancia Magnética de región selar, sin y con contraste, normal Se determinó MPRL por precipitación con Polietilenglicol (PEG) (método de screening) Los resultados se corroboraron por cromatografía en Sephadex G-100 (G-100) Se evaluó la PRL no glicosilada por cromatografía en Concanavalina A Sefarosa (Con-A)

10 20 30 40 50 3 6 9 12 15 PRL (ng/ml) ( ) Alb (gr%) ( ) BB B L 1 5 BB B L 2

Funciones de la Prolactina REPRODUCCION OSMO-REGULACION COMPORTAMIENTO INMUNO-REGULACION ACTUA A NIVEL: Endocrino Autocrino Paracrino

Prolactina y Sistema inmune

PRL COMO UNA CITOQUINA EN EL SISTEMA INMUNE Estructura: relacionada con la familia de citoquinas/eritropoyetina (Interleuquinas, GH, factor estimulante de granulocitos-macrófagos) Síntesis: hipófisis, placenta, mama y linfocitos T Receptores: en Linfocitos T y B y en Macrófagos. Modula la función del sistema inmune, estimulando la proliferación y supervivencia de aquéllas células

PRL COMO FACTOR DE SUPERVIVENCIA En el estrés, aumenta la PRL en forma paralela a CRH Los corticoides mantienen el metabolismo global y la supervivencia durante el estrés, pero inhibe la respuesta inmune (el mecanismo principal es la inducción de apoptosis de progenitores de Linfocitos T) PRL inhibe la apoptosis inducida por dexametasona CONCLUSION: a nivel neuro-inmune, PRL y glucocorticoides antagonizan sus acciones

FUNCION DE PRL COMO UNA CITOQUINA EN EL SISTEMA INMUNE Estructura: relacionada con la familia de citoquinas/eritropoyetina (Interleuquinas, GH, factor estimulante de granulocitos-macrófagos) Síntesis: hipófisis, placenta, mama y linfocitos T Receptores: en Linfocitos T y B y en Macrófagos. Modula la función del sistema inmune, estimulando la proliferación y supervivencia de aquéllas células

PROLACTINA COMO FACTOR DE SUPERVIVENCIA Estrés: aumenta la PRL en forma paralela a CRH Los corticoides mantienen el metabolismo global y la supervivencia durante el estrés, pero inhibe la respuesta inmune (inducción de apoptosis de progenitores de Linfocitos T) PRL inhibe la apoptosis inducida por dexametasona CONCLUSION: a nivel neuro-inmune, PRL y glucocorticoides antagonizan sus acciones

Balance between the counteracting effects of PRL and glucocorticoids of lymphocyte progenitors + Dex - PRL - Dex + PRL Survival Immune system balance Lymphocyte Death Lymphocyte Proliferation From Clevenger C. et al, J Endocrinol (1998)

APLICACIONES CLINICAS Y PERSPECTIVAS FUTURAS Manipular los niveles de PRL puede tener utilidad clínica: 1) Hay niveles elevados de PRL en pacientes con rechazo al transplante cardíaco 2) La disminución de niveles de PRL con dopamina (en UTI) disminuye la respuesta inmune 3) La PRL modularía la sobrevida de los injertos 4) Asociación entre nivel elevado de PRL y severidad del LES

APLICACIONES CLINICAS Y PERSPECTIVAS FUTURAS Estos datos sostienen la utilidad potencial de intervenir farmacológicamente sobre el complejo PRL/r-PRL El desarrollo de fármacos capaces de bloquear la expresión de PRL/r-PRL y/o la acción a nivel endocrino, paracrino, autocrino parece tener un gran futuro