Mesa IV: Cáncer de Vejiga Papel de la Vinflunina en la enfermedad avanzada Dra Garcia Carbonero Hospital Virgen de la Salud Toledo

CARCINOMA UROTELIAL AVANZADO CARCINOMA UROTELIAL AVANZADO *Sin tratamiento la supervivencia rara vez supera los 4 meses *Inicio decada 80: Cisplatino permite alcanzar supervivencia de 8 meses * Mediados de la década de los 80: M-VAC (metotrexate-vinblastina-doxorubicina-cisplatino) se establece como tratamiento de elección de primera linea . Supervivencia 12 meses * Final década de los 90: Gemcitabina monoterapia RR 10-29% en 2ªlinea y 20-40% en 1ªlinea * 2000: M-VAC vs CDDP-Gemcitabina: equieficacia con perfil tóxico más favorable para CDDP-Gemcitabina * En Europa se establece CDDP-Gemcitabina como esquema de elección en 1ªlinea

Cáncer urotelial estadio IV Estrategia de tratamiento en 2ª línea 4/13/2017 7:21 PM Cáncer urotelial estadio IV Estrategia de tratamiento en 2ª línea Cáncer urotelial avanzado o metastásico Estado del paciente QT de 1ª línea QT de 2ª línea Paciente Unfit a CDDP Fit a CDDP GC M-VAC Régimen QT sin CDDP (combinación carboplatino) Monoterapia o MTS (factores pronósticos negat.) ? No hay un tratamiento estándar de 2ª línea Se solía re-administrar la QT de 1ª línea si el tiempo a la recaída es  12 meses o usaban combinaciones o taxanos sin validación o bien usaban MTS

Cáncer urotelial estadio IV Tratamiento en 2ª línea: tratamientos usados 4/13/2017 7:21 PM Combinaciones estudiadas Combinaciones Autor y año de publicación Molécula Nº de pacientes evaluados RG (%) Mediana supervivencia (meses) Ningún estudio randomizado ha validado ninguna de estas opciones, incluso Paclitaxel- gemcitabina Incoherencia de los resultados

Cáncer urotelial estadio IV Tratamiento en 2ª línea 4/13/2017 7:21 PM Autor y año de publicación Molécula Nº de pacientes evaluables RG (%) Mediana de supervivencia (meses) Monoterapia Los resultados de eficacia en 2ª líea de los ensayos en fase II de agentes únicos varían sustancialmente: - RG de 0 a 29% - Diferencias en las muestras de pacientes - Mezcla de 1ª y 2ª líneas Gem activo y tolerado pero actualmente usado en 1ª línea

Estructura molecular de la vinflunina Nuevo agente antimicrotúbulo desarrollado con tecnología de química superácida Unión de 2 átomos de flúor en la posición C’20 de la molécula de catarantina Lugar considerado esencial para la actividad antitumoral Inaccesible por la química clásica

VINFLUNINA Nuevo alcaloide de la Vinca, que interacciona con la tubulina de forma reversible alterando la dinamica microtubular Fase I: estudiaron 3 pautas de administración, semanal, dias 1y8 cada 3 semanas, y dia 1 cada 3 semanas Farmacocinetica lineal, eliminación biliar 2/3, urinaria 1/3 Toxicidad: Neutropenia, estreñimiento, mucositis Se establece para estudios fase II, la pauta trisemanal, dosis 350 mg/m2, en base a los datos de farmacocinetica, y perfiles de seguridad y eficacia. Una vez iniciados los ensayos fase II se disminuye la dosis a 320mg/m2 por presentar la dosis previa toxicidad hematologica excesiva

Septiembre 2009: EMA aprueba el tratamiento con vinflunina en carcinoma urotelial avanzado tras fallo a tratamiento con sales de platino

4/13/2017 7:21 PM Ensayo clínico en fase III de vinflunina más tratamiento sintomático frente a sólo tratamiento sintomático tras un régimen con platino en carcinoma de células transicionales del urotelio avanzado   Bellmunt, JCO 2009

4/13/2017 7:21 PM Resultados de ensayos clínicos en fase II de vinflunina en 2ª línea de TCCU Nº de pts tratados Dosis inicial (mg/m² c3s) Respuesta global (%) Mediana SLP (meses) Mediana superviv (meses) Culine et al. (BJC, 2006) Estudio europeo 51 320 17 % 3.0 6.6 Vaughn et al. (Cancer,2009) Estudio americano 151 320*/280** 15 % 2.8 8.2 * PS0 = 320 mg/m²/c3s ** PS0 con irradiación pélvica y PS1 = 280 mg/m²/c3s

Ensayo en fase III: 2ª línea para cáncer de urotelio avanzado 4/13/2017 7:21 PM Ensayo en fase III: 2ª línea para cáncer de urotelio avanzado OBJETIVO PRIMARIO Comparar la duración de la supervivencia de vinflunina+BSC frente a sólo BSC en pacientes que hayan progresado tras un régimen con platino en primera línea. OBJETIVOS SECUNDARIOS Comparar el supervivencia libre de progresión, tasa de respuestas, control de la enfermedad, beneficio clínico, tolerabilidad y calidad de vida de ambas ramas. Bellmunt, JCO 2009

Progresión tras tratamiento de 1ª línea con platino 4/13/2017 7:21 PM Ensayo en fase III: 2ª línea para cáncer de urotelio avanzado T4bN0M0 or TxN2-3 o M1 Progresión tras tratamiento de 1ª línea con platino Vinflunina (PS 0: 320mg/m², c3s; PS 0 con irradiación pélvica previa y PS1: 280mg/m² y escalado posterior a 320mg/m²) + tratamiento sintomático R A N D O M I Z C 2:1 Tratamiento sintomático (BSC) Diseño del estudio de acuerdo con la asesoría de la EMEA y FDA. Estratificación: Centro, refractario (PE en los 2 primeros ciclos) frente a no refractario Abierto en mayo 2003 / cerrado en agosto 2006 83 centros activos de 21 países, pacientes reclutados: 370 (253/117) Tratamiento: hasta progresión de la enfermedad (mínimo de BSC 18 semanas) Bellmunt, JCO 2009

Principales criterios de inclusión 4/13/2017 7:21 PM Principales criterios de inclusión Cáncer de urotelio con confirmación histológica. Enfermedad irresecable localmente avanzada o metástasis a distancia. Enfermedad medible o no medible. Progresión documentada tras un régimen con platino en 1ª línea. No se permitía tratamiento neoadyuvante o adyuvante previo. Estado funcional (ECOG) 0 -1, función renal (GFR > 40 ml/min.) Bellmunt, JCO 2009

OBJETIVO PRIMARIO: Duración de la supervivencia 4/13/2017 7:21 PM Consideraciones estadísticas OBJETIVO PRIMARIO: Duración de la supervivencia Hipótesis estadística: mediana de supervivencia (VFL + BSC: 6 meses frente a BSC 4 meses), = 5%, = 10% Diseñado para detectar significación estadística si la diferencia de supervivencia entre las ramas es de > 2 meses. Análisis primario: población en ITT Análisis secundario: población elegible y por protocolo Análisis de sensibilidad (MS): análisis multivariado utilizando el modelo de Cox de acuerdo con los factores pronósticos Bellmunt, JCO 2009

Principales características de pacientes en la basal 4/13/2017 7:21 PM Principales características de pacientes en la basal (N = 370) VFL + BSC (N= 253) BSC (N= 117) Categorías de edad (n, %) < 65 años > 65 años 135 (53.4) 118 (46.6) 60 (51.3) 57 (48.7) Estado Funcional OMS (n, %) 1 72 (28.5) 181 (71.5) 45 (38.5) 72 (61.5) Aclaramiento de creatinina por categorías * (ml/min) (*en la población tratada)  60 [40; 60] < 40 Desconocido 134 (54.0) 104 (41.9) 10 (4.0) - 69 (59.0) 41 (35.0) 4 (3.4) 3 (2.6) Número de órganos afectados 2 > 3 62 (24.5) 87 (34.4) 104 (41.4) 31 (26.5) 39 (33.3) 47 (40.2) Afectación visceral 187 (73.9) 87 (74.4) Pacientes que recaen o progresan en 6 meses (N= 250) (N= 108) tras la quimioterapia previa (%) 82.4 86.1 Irradiación pélvica/abdominal previa (%) 22.5 22.2 El grupo de tratamiento con vinflunina tiene peor pronóstico al presentar una mayor proporción de pacientes con PS 1. Bellmunt, JCO 2009

Resultados de la eficacia 4/13/2017 7:21 PM Supervivencia global (meses) Función distribución supervivencia * Stratified log rank test Supervivencia global: población en ITT (N= 370) VFL + BSC BSC Nº de eventos 4.6 (4.1, 7.0) 6.9 (5.7, 8.0) Mediana supervivencia (meses) (95% Cl) 0.2868 Valor p* 0.88 (0.69, 1.12) Hazard ratio (95% CI) 14 (12.0) 49 (19.4) Nº censurados (%) 103 204 N= 117 N= 253 Objetivo primario : superar la supervivencia con vinflunina en más de 2 meses a la rama control. Bellmunt, JCO 2009

Análisis multivariado de supervivencia global Resultados de eficacia Análisis multivariado de supervivencia global en población por ITT utilizando un modelo de riesgos proporcional de Cox Variables en la ranzomización Hazard Ratio (95% CI) Valor p* Grupo de tratamiento 0.77 (0.61, 0.98) 0.0360 Fosfatasa alcalina 0.62 (0.50, 0.79) < 0.0001 Hemoglobina 0.66 (0.52, 0.84) 0.0007 Afectación visceral 0.64 (0.48, 0.84) 0.0013 Estado funcional ECOG 0.48 (0.37, 0.63) Irradiación pélvica 0.74 (0.56, 0.99) 0.0425 En este análisis multivariado preestablecido por ITT se observa el beneficio de vinflunina en todos los grupos de población con significación estadística y reducción del riesgo de muerte del 23% Bellmunt, JCO 2009

Población no elegible Población no elegible JVL + BSC BSC Total Más de 1 líneas de quimioterapia (QT) 1 Sin CCTU localmente avanzado o metastásico a la entrada del estudio Sin progresión tras una 1ª línea de tratamiento conteniendo platino para la enfermedad avanzada 3 9 Pacientes que habían recibido QT (neo)adyuvante 4 6 Pacientes que recibieron QT durante el periodo de BSC No tratados 5 Número total de pacientes no elegibles o con violaciones del tratamiento por protocolo* 10 19 * Hay pacientes que cumplen varios criterios de inelegibilidad. Los pacientes no elegibles incluidos también justifican un peor pronóstico de la rama de Javlor® (pacientes que fueron incluidos en la rama de BSC sin haber progresado a la 1ª línea, pacientes incluidos en la rama de Javlor® que no fueron tratados, paciente que recibió quimioterapia en la rama de BSC), lo cual afecta al análisis en ITT. Bellmunt, JCO 2009

Resultados eficacia Supervivencia global (meses) Función distribución supervivencia Supervivencia global: población elegible [N=357 (96% / ITT)] VFL + BSC N= 249 BSC N= 108 Nº de eventos 202 98 Nº censurados (%) 47 (18.9) 10 (9.3) Mediana supervivencia (meses) (95% Cl) 6.9 (5.7, 8.0) 4.3 (3.8, 5.4) Hazard ratio (95% CI) 0.78 (0.61, 0.99) Valor p* 0.0403 VFL + BSC BSC * Stratified log rank test Casi 3 meses de beneficio en supervivencia en la población diana Bellmunt, JCO 2009

Supervivencia global; población por protocolo [N=351 (95% / ITT)] Resultados eficacia Supervivencia global; población por protocolo [N=351 (95% / ITT)] VFL + BSC N= 244 BSC N= 107 Nº de eventos 198 98 Nº censurados (%) 46 (18.9) 9 (8.4) Mediana supervivencia (meses) (95% Cl) 6.9 (5.7, 8.0) 4.3 (3.8, 5.4) Hazard ratio (95% CI) 0.75 (0.59, 0.96) Valor p* 0.0197 VFL + BSC BSC Función distribución supervivencia Supervivencia global (meses) * Stratified log rank test Bellmunt, JCO 2009

Resultados eficacia: objetivos secundarios VFL + BSC BSC Número de pacientes randomizados 253 217 RG (CIR*) pacientes evaluables N= 185 N= 85 N (%) 16 (8.6) p= 0.0063 95% CI (5.0, 13.7) Control de la enfermedad (%) 104 (41.1) 29 (24.8) IRC 95% CI (35.0, 47.4) p= 0.0024 (17.3, 33.6) Todos los objetivos eran favorables a vinflunina con significación estadística Bellmunt, JCO 2009 * Comité independiente de revisión

El tratamiento con Vinflunina DUPLICA la SLP de forma significativa Resultados eficacia: objetivos secundarios VFL + BSC BSC Mediana de duración de respuesta 7.4 (4.5, 17.0) (meses) CIR* 95% CI Mediana duración control enfermedad 5.7 (5.0, 6.3) 4.2 (3.8, 4.9) Mediana SLP (meses) IRC* 3.0 1.5 95% CI (2.1, 4.0) p= 0.0012 (1.4, 2.3) El tratamiento con Vinflunina DUPLICA la SLP de forma significativa Bellmunt, JCO 2009 * Comité independiente de revisión

Toxicidad hematológica Hematológica (N= 246) VFL + BSC* BSC Acontecimientos adversos Grado 3/4 Anemia 47 (19.1) 9 (8.1) Neutropenia 123 (50.0) 1 (0.9) Trombocitopenia 14 (5.7) Neutropenia febril 15 (6.0) - El perfil de seguridad es conocido, manejable y sin toxicidad acumulativa * 1 muerte relacionada con el tratamiento por pancitopenia Bellmunt, JCO 2009

Toxicidad no hematológica No Hematológica (N= 248) VFL + BSC BSC Acontecimientos adversos Todos los grados Grado 3/4 Nausea 97 (39.1) 6 (2.4) 25 (21.4) 1 (0.9) Vómitos 72 (29.0) 7 (2.8) 17 (14.5) Dolor abdominal 39 (15.7) 10 (4.0) 21 (17.9) 7 (6.0) Estreñimiento 118 (47.6) 40 (16.1) 29 (24.8) Estomatitis/ Mucositis 71 (28.6) 4 (1.6) 2 (1.7) Cansancio/astenia 124 (50.0) 48 (19.3) 71 (60.7) Mialgia 8 (3.2) 8 (6.8) Neuropatía sensitiva 30 (12.1) 3 (1.2) 13 (11.1) Alopecia - Reacción en punto de infusión 68 (27.4) 1 (0.4) El perfil de seguridad es conocido, manejable y sin toxicidad acumulativa. A diferencia de otros inhibidores de microtúbulos, la neurotoxicidad es muy poco frecuente. Bellmunt, JCO 2009

Resultados de calidad de vida La vinflunina no induce un detrimento en la calidad de vida en relación con la salud cuando se compara con sólo el tratamiento sintomático, siendo equivalente en ambas ramas. No se observa ninguna diferencia estadísticamente significativa entre las dos ramas de acuerdo con la puntuación global del estado de salud EORTC QLQ-C30 (p=0.66) En la semana 18 se observa un cambio positivo en la puntuación global del estado de salud en la rama de VFL, mientras que en la rama de sólo tratamiento sintomático se observó un cambio negativo. Von der Maase, ESMO 2008

Resumen de hallazgos de eficacia En la población por ITT, se alcanzó la mediana de beneficio en supervivencia de 2,3 meses (6.9 vs. 4.6 mo), a favor de VFL + BSC, aunque la MS no tenía diferencia significativa (p= 0.2868) Un análisis planificado multivariado ajustado por factores pronósticos demostró un efecto con significación estadística de la vinflunina en la MS (p= 0.036); VFL + BSC reduce el riesgo de muerte en un 23% frente a BSC En el análisis previsto de población elegible y por protocolo, la MS era significativamente mayor para VFL + BSC: 6.9 vs. 4.3 meses (p= 0.0403), 6.9 vs. 4.3 meses (p= 0.0197), respectivamente La RG, control de la enfermedad y SLP eran todas estadísticamente significativas a favor de VFL + BSC (p= 0.0063, p= 0.0024 y p= 0.0012, respectivamente) Bellmunt, JCO 2009

Resultados de calidad de vida El número de pacientes con, al menos, un tratamiento de radioterapia paliativa es mayor en la rama de control de BSC (4% en la rama de VFL+BSC frente a 24% en la rama de BSC) El tiempo hasta el primer tratamiento de radioterapia paliativa favorece a la rama de VFL+BSC frente a la rama de control de BSC: a los 6 meses, sólo el 5% de los pacientes en la rama experimental con VFL+BSC recibieron radioterapia paliativa, frente al 26% en la rama de control con BSC. Von der Maase, ESMO 2008

Principales Factores Pronóstico PS igual o mayor de 1 Hb menor de 10 g/dl Metastasis hepaticas Número de factores de mal pronóstico Mediana de supervivencia 14 m 1 7.3 m 2 3.8 m 3 1.7 m

Pacientes con insuficiencia renal Estudio en fase II Características Total, N= 151 (%) Categorías de edad (n, %) < 65 años > 65 años > 75 años 70 (46,4) 81 (53,6) 26 (17,2) Estado Funcional Karnosfsky 100 90 80 47 (31,3) 50 (37,1) 48 (31,8) Afectación renal Aclaramiento de creatinina entre 20 y 60 ml/min Localización de la enfermedad Vejiga urinaria Otras localizaciones del tracto urinario 61 (40,4) 106 (70,2) 45 (29,8) Tratamiento con Vinflunina 1ª Línea de enfermedad avanzada 54 (36) Vaughn, Cancer 2009

Pacientes con insuficiencia renal Estudio en fase II Esquema de tratamiento: Vinflunina 320 mg/m2 D1 cada 3 semanas Insuficiencia renal (aclaramiento de creatinina entre 20 ml/min. y 60 ml/min.) , estado funcional Krakofsky de 80% ó 90%. Irradiación pelvica previa o edad  75 años: Vinflunina 280 mg/m2 D1 cada 3 semanas escalado a 320 mg/m2 en ciclo 2 si buena tolerancia Vaughn, Cancer 2009

Pacientes con insuficiencia renal Estudio en fase II Eficacia (revisado por comité independiente N= 151, (%) Respuesta parcial Enfermedad estable Progresión de la enfermedad No evaluable Respuesta global RG ptes con insuf renal 22 (14,6) 64 (42,4) 49 (32,5) 16 (10,6) 14,6% (IC 95%: 9,4-21,2) 13% (IC 95%: 6-24) “La vinflunina no presentó ninguna evidencia de nefrotoxicidad, incluso en la población con insuficiencia renal.” Vaughn, Cancer 2009

Pacientes ancianos Estudio en fase II Eficacia (revisado por comité independiente N= 151, (%) Respuesta parcial Enfermedad estable Progresión de la enfermedad No evaluable Respuesta global RG ptes > 65 años 22 (14,6) 64 (42,4) 49 (32,5) 16 (10,6) 14,6% (IC 95%: 9,4-21,2) 21% (IC 95%: 13-32) En el análisis preestablecido de subgrupos, se observó que la vinflunina es segura y tan eficaz como en la población general cuando se administra a pacientes de 65 o más años. Vaughn, Cancer 2009

Estudios de Farmacocinética Aclaramiento de vinflunina disminuye en pacientes con insuficiencia renal: Ajuste de dosis en función clcr 40-60/ 20-40(280/250) En casos de insuficiencia hepatica, no hay evidencia de impacto en aclaramiento de vinflunina sin embargo si tiene impacto en la toxicidad: Ajuste de dosis child A/B/C(320/250/200) Paciente anciano: Entre los 70-80 años la farmacocinetica no se modifica, siempre que el clcr este entre 40-60. En mayores de 80 el aclaramiento disminuye: ajuste dosis 250 mg/m2

ASCO 2011: Optimización del umbral de variación de lesiones En el estudio fase III de registro se demostró un beneficio en supervivencia para los pacientes tratados con vinflunina. La tasa de respuesta global en dicho estudio fue superior en la rama de tratamiento con vinflunina con significación estadística (p=0,0063) Se realizó un análisis para buscar un umbral de respuesta que sea más útil que los criterios RECIST 1.0 en cáncer de urotelio.

Optimización del umbral de variación de lesiones Se analizan 179 pacientes representativos de la muestra total. Valoración de lesión diana durante el estudio TOTAL NO SI N=70 N=179 N=249 Sexo Hombre 53 (76%) 140 (78%) 193 (78%) Mujer 17 (24%) 39 (22%) 56 (22%) Afectación hepática No 44 (63%) 132 (74%) 176 (71%) Sí 26 (37%) 47 (26%) 73 (29%) PS >=1 54 (77%) 125 (70%) 179 (72%) 16 (23%) 54 (30%) 70 (28%) Krajewski K, ASCO 2011

Optimización del umbral de variación de lesiones: Curvas de Kaplan-Meier para la variación de >10% y >30% Variable Valor p Hazard Ratio Disminución tumoral >30% 0,7718 0,921 (IC95%: 0,529-1,604) Disminución tumoral > 10% 0,0182 0,658 (IC95%: 0,465-0,931) Logrank p=0,0224 Logrank p=0,2343 Una reducción del 10% según RECIST podría ser un predictor de supervivencia en pacientes tratados con vinflunina. Krajewski K, ASCO 2011

Conclusiones La vinflunina ha demostrado un beneficio en supervivencia en tratamiento del cáncer de urotelio avanzado tras fallo a platinos. Hay coherencia de los resultados con beneficio significativo e importante sobre los parámetros de eficacia (RG, control de la enfermedad, SLP) Perfil de seguridad aceptable, manejable y sin toxicidad acumulativa. Mantenimiento de la calidad de vida (cambio positivo en la semana 18) y menor necesidad de radioterapia paliativa. En base a estos resultados, la vinflunina es actualmente el único tratamiento registrado para cáncer de urotelio que progresa a una quimioterapia en primera línea basada en platino.

Muchas gracias