SINDROMES MIELOPROLIFERATIVOS CRÓNICOS (SMP) Dra Laura Kornblihtt Servicio de Hematología HOSPITAL de CLÍNICAS “J de S MARTIN”

proliferación diferenciación maduración HEMATOPOYESIS

CÉLULAS S ENFERMEDAD CLONAL

CLASIFICACIÓN WHO (1999) Sindromes Mieloproliferativas Sindromes Mieloproliferativas Mielodisplásicas Sindromes Mielodisplásicos

Clasificación WHO 2008

SMP Definición Son desórdenes clonales de la stem cell hematopoyética caracterizada por la proliferación en MO de uno o más linajes mieloides.

MO N SMP aumento de la lente: a y d 10x b y c 40x

SMP Patogenia Desregulación de la proliferación y expansión de progenitores mieloides en MO Debido a la desregulación en la expresión de genes (Anormalidades genéticas) Alteración en la activación de la señal de transducción TirosinoKinasa

SMP Características Clínica Comienzo clínico insidioso Esplenomegalia ± hepatomegalia Incidencia: Adulto 5ta y 7ma década SP : Maduración relativamente normal y efectiva

SMP CLÁSICOS- DENOMINACIÓN GB LEUCEMIA MIELOIDE CRÓNICA LMC GR POLICITEMIA VERA PV plaquetas TROMBOCITEMIA ESENCIAL TE MIELOFIBROSIS con METAPLASIA MIELOIDE o MIELOFIBROSI PRIMARIA MFP fibrosis

CROMOSOMA PHILADELPHIA (1960) 1973 1980 1960 Proteína TK (p210-p190) t (9;22)(q34;q11) marcador citogenético del clon oncogen bcr/abl proliferación apoptosis (BCLx) 1990 I de TK 2001 Imatinib

PV TE MFP LMC SMP - CLASIFICACIÓN Citogenético: Cromosoma Philadelphia = t (9;22) Biología molecular: rearreglo bcr/abl Phi - PV TE MFP Phi + LMC

LEUCEMIA MIELOIDE CRÓNICA

LMC Clínica > 50 años Ligero predominio masculino Insidiosa Síntomas inespecíficos: astenia, anorexia sudoración nocturna Otras manifestaciones: dolores óseos, hemorragias, priapismo (hiperviscosidad) Esplenomegalia: 80-90% Hepatomegalia: 1/3

LMC Laboratorio SP Leucocitosis Basofilia Eosinofilia Anemia (fase de aceleración) FAL (fosfatasa alcalina leucocitaria) PBMO: hipercelular, progenie leucoblástica (mieloblastos, mielocitos) Otros: LDH , ácido úrico

LMC Diagnóstico Clínico hematológico: Leucocitosis granulocítica, mielemia, basofilia, FAL, esplenomegalia Demostración del Phi o bcr/abl (5%LMC Phi -) Diagnóstico diferencial Reacciones leucemoides otros SMP

LMC Evolución

LMC LMC FASE CRÓNICA LMC FASE BLÁSTICA

LMC Evolución Fase acelerada Blastos en SP y/o MO: 10-19% Basofilia en SP ≥20% Trombocitopenia (< 100x109/L) no relacionada al tratamiento o trombocitosis persistente (>1000x109/L) que no responde al tratamiento Esplenomegalia y leucocitos que no responde al Tto Evidencia citogenética de evolución clonal

LMC Evolución Crisis Blástica (LMA) Blastos en SP o MO: ≥20% Focos o clusters de blastos en MO Blastos tipo mieloide (25% linfoide) Proliferación blástica extramedular Alteraciones citogenéticas adicionales (55-80%): doble Phi, +8, i(17q), +19, +21

LMC Pronóstico Sobrevida: sin Tto: 2,5 años Mortalidad: 5-20% anual Tto convencional(hidroxiurea,interferón) : 4-5 años otros tto /trasplante, imatinib): > 20 años, curación? Mortalidad: 5-20% anual F. Pronósticos iniciales: edad avanzada, > tamaño del bazo, > leucocitosis, trombocitosis intensa, trombocitopenia, % blastos circulantes, alteraciones citogenéticas adicionales.

LMC Datos necesarios para calcular Pronóstico edad tamaño del bazo recuento plaquetario (109/L) Mieloblastos en sangre (%) Eosinófilos en sangre (%) Basófilos en sangre (%)

Patogenia de los SMP Phi (-) JAK2 V616F Mutación clonal adquirida en el crom 9p CD34+ (precursores mieloides, eritroides, y plaquetas, NO cél T) Causa de crecimiento espontáneo de colonias eritroides endógenas (CCE) Se usa para diagnóstico y clasificación de las SMP Phi (-)

SMP Phi (-) Patogenia Mutación de JAK”= JAK2 V616F Presente en: PV, 95% MFI, 50% TE, 50%

JAK2 normal JAK2V616F JAK2 fosforilado

SMP CLASIFICACIÓN Comportamiento clínico Laboratorio Linaje Hallazgos morfológicos PBMO (Fibrosis medular) Citogenético (crom Phi, otras alt) Biología molecular bcr/abl, JAK2

POLICITEMIA VERA (PV)

PV Definición Desorden clonal de stem cell hemopoyética caracterizada por un  en la producción de eritrocitos en forma independiente de los mecanismos normales de regulación de la eritropoyesis (EPO)

PV Clínica Síntomas relacionados con complicaciones trombóticas o hemorrágicas, anormalidades vasculares por viscosicad sanguínea. 25% T venosa o arterial (TVP, IAM, stroke, sitios inusuales como TV portal o mesentérica) Cefalea, mareos, visión borrosa, parestesias prurito, eritromelalgia, (tº piel,quemazón), gota Hemorragias: GI Ex físico: plétora (70%),esplenomegalia palpable (70%), hepatomegalia (40%)

PV Laboratorio: Hto, leucocitosis, trombocitosis. vit B12, hiperuricemia. EPO  (o N) FAL. Ferremia y ferritina N o  BMO hipercelular, hiperplasia de las 3 series, pleomorfismo de megacariocitos Pronóstico: sin tto pocos meses, con tto media >10 años. Muertes por trombosis o hemorragias. Riesgo de MD y LMA 2-5%

ESTUDIOS HABITUALES PARA DIAG PV Masa eritrocitaria (RCM) eritrocitos (CR51) y albúmina (I125), ml/m2). Actualmente, opcional. Hto > 60% (hombre) y 56% ( mujer): 100% Esplenomegalia: palpable o >12 cm por ecografía. FAL score > 100% (PVSG es crit <) Saturación arterial de O2 ≥92% VN : envenenamiento CO2 (monoxidoHb, carboxi-Hb: normal hasta 5%), Hb alta afinidad por O2 (medir P50), apnea del sueño

ESTUDIOS DE UTILIDAD DIAGNÓSTICA ALTERACIONES CITOGENÉTICAS criterio > WHO 2001 al diagnóstico < 20% 10 años de evolución 80-90% Anormalidades cromosómicas:  con progresión de enfermedad + comunes son: la del/t 20q, +9 y +8 menos específicos anormalidades en 13q, 5q, 7q, 1q, etc Mut JAK2 V617F (gen 9p24) IMPORTANCIA BMO EN DIAGNOSTICO panmielosis/pleomorfismo MK Niveles EPO sérica: (sensibilidad y especificidad 90-95%) bajos < 1.4 IU/L altamente sugestivos PV normales 1.4-13.7 no excluye PV elevado > 13.7 gran mayoría excluye PV

CRITERIOS DIAGNÓSTICOS PV ~ WHO (2001) * CRITERIOS A 1- RCM < 25% normal predictivo ó Hb > 18.5 g/dL en el hombre, 16.5 g/dL en la mujer ó Hto percentilo 99ª según rango ref edad/sexo/altitud 2- ninguna causa de eritrocitosis secundaria 3- esplenomegalia 4- alt. genéticas clonales ≠ Phi en MO 5- EEC in vitro * CRITERIOS B 1- trombocitosis > 400.000/ml 2- leucocitosis > 12.000/ml 3- BMO: panmielosis con proliferación eritroide y MK 4- Niveles de EPO por debajo del rango normal de referencia A1 + A2 + otro criterio A ó 2 criterios B World Hearth Organization of tumours. Lyon: IARC Press 2001 32-4

WHO (2001) 2- descartar POLIGLOBULIA SECUNDARIA incluyendo: a) eritrocitosis familiar b) aumento de EPO por: - hipoxia (arterial pO2 ≤ 92%) - afinidad de Hb por O2 - (receptor trunco EPO) - producción inapropiada EPO por tumor

CRITERIOS DIAGNÓSTICOS PV ~ WHO (2008) * CRITERIOS MAYORES 1. Hb >18.5 g/dl (hombre), >16.5 g/dl (mujer) ó Hb >17 g/dl (hombre),o>15 g/dl (mujer) asociada a un sostenido Hb >2g/dl del basal no atribuible a corrección de déficit Fe ó Masa Globular > 125% 2. Presencia JAK2V617F * CRITERIOS MENORES 1. BMO: proliferación trilinaje, clustering de pequeños y grandes MK (pleomorfismo); sin reacción inflamatoria 2. Niveles séricos de EPO por debajo del rango normal de referencia 3. Crecimiento colonias eritroideas espontáneas (EEC) 2 criterios > + 1 criterio < ó 2 criterios < + 1 criterio >

PV Fases 1) Temprana o “latente” 2) Proliferativa Hto 45-51% (hombre) Hto 43-48% (mujer) 2) Proliferativa 3) Fase gastada (spent phase) y algunos evolucionan a Leucemia Aguda

TROMBOCITEMIA ESENCIAL (TE)

TE Definición: desorden clonal que se caracteriza por trombocitosis en SP y  de megacariocitos (MK) en MO Clínica: 50-60 años. Un 2do pico 30 años. Asintomático > 50% y 20-25% con complicaciones de trombosis o hemorragias. Esplenomegalia < 50%, hepatomegalia 15-20%. Pronóstico: desorden indolente, largos intervalos libres de síntomas. Sobrevida ~ población normal. Transformación a LA o SMD < 3%.

TE SP: marcada trombocitosis, plaquetas dismórficas, agranulares. Leucocitos normales. BMO normo a hipercelular. Marcada proliferación de MK dismórficos, fibra reticulínica normal o ligeramente . Compromiso extramedular poco frecuente. Genética: no específico. 5-10% de los pacientes del(13q22)+8. Mut MPLW515L/K (ausente PV)

TE CRITERIOS DIAGNÓSTICO Plaquetas ≥ 600x109/L BMO: proliferación de MK Sin evidencia PV (masa globular N, hierro presente) Sin evidencia LMC (Phi(-) y bcr/abl (-) Sin evidencia MFP (fibrosis colágena ausente, fibrosis reticulina mínima o ausente) Sin evidencia SMD (meilodisplasia) (ausencia del (5q), t(3;3), inv(3), displasia en la MO) Sin evidencia trombocitosis reactiva (inflamación o infecciones, neoplasias, esplenectomía)

MIELOFIBROSIS PRIMARIA (MFP)

MIELOFIBROSIS

MFP Definición: desorden clonal caracterizado por proliferación de elementos granulocíticos y megacariocíticos en MO, asociado a depósito de tejido conectivo en MO y hematopoyesis extramedular en hígado y bazo. SP: leucoeritroblastosis con poiquilocitosis, dacriocitos. Laboratorio Hb<10g/dl, trombocitopenia<100x109, granulocitos inmaduros. BMO fibrosis (según la fase)

MFI Clínica: 30% asintomáticos. Edad > 70 años Síntomas: fatiga, disnea, peso, sudoración nocturna, fiebre, sangrado. Esplenomegalia (90%). Hepatomegalia (50%). Morbimortalidad por falla medular. LA: 5-30% Laboratorio Hb<10g/dl, trombocitopenia<100.000/ul granulocitos inmaduros. LDH 

MFI Genética: no específica. del (13q), del (20q), +8, etc Descartar otras patologías primarias que pueden causar mielofibrosis (otros SMP, neoplasias mielo o linfoproliferativos, infección, enf autoinmunes ) Pronóstico: 3-6 años. Fact pronósticos: Hb < 10g%, sint const, blastos circ, GB > 30.000 o < 4.000/ul, alt citogenéticas (13q-y 20q-)

MFI Estadíos PREFIBRÓTICO FIBRÓTICO 20 a 30% (fase celular) 70-80% Anemia leve a moderada moderada a marcada leucocitosis leve ,normales o Plaq trombocitosis , normales o SP dacriocitos,eritrob leucoeritroblastosis, blastos granulocitos inmaduros. poiquilocitos, dacriocitos BMO celular, desv izquierda celularidad, dilatación MK dismórficos sinusoides c/hemopoyesis intraluminal proliferación MK atípicos Fibrosis reticulínica mín, reticulínica o colágena Hepatoesplenomegalia moderada a marcada

MIELOFIBROSIS 2 3 1 3 2 1 1 3 2 LEUCOERITOBLASTOSIS (1eritroblastos, 2precursores mieloides) 3DACRIOCITOS (eritrocito en lágrima)

LEUCEMIA NEUTROFÍLICA CRÓNICA (LNC) CRITERIOS DIAGNÓSTICO SP: Leucocitos en 25x109/L (mayoría neutrófilos maduros) BMO: hipercelular (mayoría segmentados) con patrón normal de maduración Hepatoesplenomegalia Citogenético: crom Phi (-) Causa no identificable de neutrofilia (proceso infeccioso o inflamatorio, tumor, otros SMD),

LEUCEMIA EOSINOFÍLICA CRÓNICA /SINDROME HIPER-EOSINOFÍLICO (LEC/HES) SP eosinofilia persistente 1.5x109/L MO Nº eosinófilos SP o MO: mieloblastos <20%

LEC/HES Excluir causas de eosinofilia reactiva 2ria: alergia, parásitos, infecciones, enf pulmonar (Loeffler, etc), enf del colágeno Excluir otras neoplasias con eosinofilia reactiva 2ria (LMC, LMA (cr 16), otras SMP (PV,TE,MFI), SMD Excluir poblaciones de cél T con fenotipo aberrante y producción anormal de cq Si no hay enfermedades demostrable: HES o LEC (si anormalidad clonal en cél mieloides o blastos en SP (>2%), o en MO (>5-19%)