Insuficiencia Hepática Aguda Grave Año 2005 Alejandra Villamil Unidad de Trasplante Hepático Hospital Italiano de Buenos Aires

Entidad patológica infrecuente Ningún centro puede estudiarla individualmente Alta morbi/mortalidad Continúa siendo una patología con pocas posibilidades terapeúticas Pocos estudios randomizados Grupos muy heterogéneos de pacientes Severidad Etiología Insuficiencia hepática aguda grave

“ Una condición devastadora potencialmente reversible, consecuencia de una necrosis hepática masiva, caracterizada por la aparición de encefalopatía hepática dentro de las primeras ocho semanas después de los primeros síntomas, en ausencia de enfermedad hepática previa “ Trey y Davidson, 1970 Definición inicial

Definición actual “Sindrome clínico caracterizado por el desarrollo de coagulopatía y cualquier grado de alteración del estado neurológico dentro de las 26 semanas del inicio de una enfermedad hepatica aguda.”

Definición actual “Sindrome clínico caracterizado por el desarrollo de coagulopatía y cualquier grado de alteración del estado neurológico dentro de las 26 semanas del inicio de una enfermedad hepatica aguda.”

Insuficiencia hepática aguda grave Forma de Presentación Ictericia Encefalopatía 1 sem IHAG Hiperaguda Ictericia 1 a 4 semanas Encefalopatía IHAG Aguda Ictericia 4 a 26 semanas Encefalopatía IHAG Subaguda O’Grady, Lancet 1993

HiperagudaAguda Subaguda Porcentaje de pacientes Edema cerebral Sobrevivientes O’Grady, Lancet Impacto evolutivo Forma de presentación

Insulto único, severo Mayor rapidez y extension de la regeneración hepática Mejor evolución y sobrevida del paciente Por ej : Paracetamol Hepatitis A Insuficiencia Hepática Hiperaguda

El pronóstico: Está relacionado con la forma de presentación o con la etiología?

Insuficiencia hepática aguda grave Etiología HEPATITIS VIRAL AGUDA A B Delta E Herpes simplex, VZV, Herpes 6 Epstein Barr Citomegalovirus Parvovirus B19 Adenovirus DROGAS Paracetamol Tetraciclinas Isoniazida-PZ Halotano y derivados Inhibidores de la monoamino-oxidasa Antiinflamatorios no esteroides Antitiroideos Otros ESTEATOSIS MICROVESICULAR Embarazo Síndrome de Reye ORIGEN VASCULAR Hepatitis isquémica (shock) Síndrome de Budd Chiari agudo Enfermedad veno-oclusivaMISCELANEAS Enfermedad de Wilson Invasión tumoral masiva Hepatitis autoinmune TOXICOS Hongos del grupo amanita Solventes clorados Fósforo blanco Toxinas de origen vegetal Cocaína - Ecstasy

Insuficiencia Hepática Aguda Grave Sobrevida (%) Años Hughes, Gut 1991 Hepatitis B Drogas / Halotano Paracetamol Hepatitis A Criptogénica Sobrevida según etiología

Etiología en EEUU: Paracetamol Drogas Hep BHep A Autoimm Isquemica Wilson Budd-Chiari Embarazo Otras Indeter n ALFSG Registro Población Adulta (n = 684)

Insuficiencia hepática aguda grave Etiología en tres paises distintos EtiologíaGran BretañaEspaña EEUU Paracetamol 58 % 2.3 % 48 % Hepatitis virales 12 % 36 % 11 % Criptogénica 16 % 32 % 15 % Otras 12 % 29 % 26 %

Etiología en la Argentina Indeterminada Autoinmune Hepatitis B Drogas Hepatitis A Embarazo Tóxicos Wilson Otras % 19% 15% 12% 11% Número de Casos Villamil, 2001

Etiología en la Argentina Indeterminada Autoinmune Hepatitis B Drogas Hepatitis A Embarazo Tóxicos Wilson Otras % 19% 15% 12% 11% Número de Casos Villamil, 2001

Hepatitis Autoinmune La IHAG es una forma de presentación inusual de la hepatitis autoinmune Factores genéticos y geográficos pueden influir la expresión clínica, susceptibilidad y severidad de la enfermedad.

Introducción La hepatitis autoinmune en la población pediátrica argentina Inflamación más severa Evolución clínica más agresiva Menor respuesta a tratamiento con esteroides Alvarez, Hepatology 1992 Evolución rápida y frecuente a la cirrosis

Pando M, Hepatology 1999 Diferentes haplotipos genéticos (HLA DRB / DQB1-0603) Influencias ambientales Introducción “ Pediatric and adult forms of type I autoimmune hepatitis in Argentina: Evidence for differential genetic predisposition”

? HAV Pando M, Hepatology 1999 Introducción Diferentes haplotipos genéticos (HLA DRB / DQB1-0603) Influencias ambientales “ Pediatric and adult forms of type I autoimmune hepatitis in Argentina: Evidence for differential genetic predisposition”

Población Se han analizado retrospectivamente 88 pacientes consecutivos adultos evaluados por falla hepática fulminante en el Hospital Italiano de Buenos Aires entre Junio 1994 y Junio 2004 Hepatitis autoinmune n = 31* Otras etiologías n = 57 Criptogénica (n = 32) Hepatitis A (n = 7) Hepatotoxicidad (n = 6) Hepatitis B (n = 4) Amanita phalloides (n = 2) Otros (n = 6) * 3 pacientes excluídos por cirrosis Villamil A, Seattle 2005

Pacientes y Metodos Serología viral negativa (A, B, C y Epstein Barr) Ausencia de abuso de drogas hepatotóxicas o de alcohol Títulos positivos para FAN, ASMA, anti LKM o anti LC1 Hipergammaglobulinemia Criterios diagnósticos de Hepatitis Autoinmune Biopsia hepática compatible con hepatitis autoinmune Villamil A, Seattle 2005

Contraindicación a esteroides n = 3 (sepsis) Terapia esteroide n = 25 (prednisona 1mg /kg/día VO o vía enteral, hasta la muerte, trasplante o recuperación hepática) Anti LKM 1 + o Anti LC1 + n = 6 ANA y/o ASMA + + Biopsia hepática sugestiva de HAI n = 14 Score de HAI > 10 n = 8 Pacientes y Métodos * 3 pacientes excluídos por cirrosis n = 28* Villamil A, Seattle 2005

Resultados Presentación clínica 20 / 28 (70 %) pacientes han presentado acné comedónico Lesiones papulosas, no puriginosas, hiperpigmentadas, en cara, parte posterior y superior de tórax Villamil A, Seattle 2005

Infiltrado Inflamatorio 23 Hepatitis de Interfase 19 Fibrosis 1 Infiltración plasmocitaria (>50 %) 16 Necrosis submasiva 19 Hepatocitos multinucleados 3 Hallazgos Histológicos Presentación Anatomo-Patológica Villamil A, Seattle 2005

“Contraindicación” a esteroides n = 3 Terapia con esteroides n = 25 “Mala evolución” n=19 Tx hepático* n = 12 Muerte* n = 5 Recuperación n = 9 Muerte* n = 2 Tiempo medio: 7.9 días (2-27 días) Hepatitis Autoinmune Fulminante n = pts Resultados Evolución clínica Se agregó azatioprina al recuperar la función hepática * 2 pacientes fallecieron post-Tx hepático: sepsis (n=1), aspergilosis (n=1) 67 % Villamil A, Seattle 2005

“Contraindicación” a esteroides n = 3 Terapia con esteroides n = 25 “Mala evolución” n=19 Tx hepático* n = 12 Muerte* n = 5 Recuperación n = 9 Muerte* n = 2 Tiempo medio: 7.9 días (2-27 días) Hepatitis Autoinmune Fulminante n = pts Resultados Evolución clínica Se agregó azatioprina al recuperar la función hepática * 2 pacientes fallecieron post-Tx hepático: sepsis (n=1), aspergilosis (n=1) Villamil A, Seattle 2005

La hepatitis autoinmune es frecuente en la población argentina de pacientes con falla hepática fulminante La hepatitis autoinmune Tipo II y la necrosis extensa están asociadas a un mal pronóstico El diagnóstico temprano y el inicio de precoz de tratamiento esteroide podrían tener un impacto favorable en la sobrevida Conclusiones Villamil A, Seattle 2005

Hepatotoxicidad por Drogas

Progresión de IHAG por Paracetamol en EEUU

IHAG por Paracetamol Ningún trasplante hepático en la Argentina por paracetamol

El Paracetamol como “desventura terapéutica” Insuficiencia Hepática Aguda Grave “Una ingesta diaria de paracetamol a dosis terapéuticas por varios días en el contexto de alcoholismo crónico y frecuentemente malnutrición puede llevar a la IHAG” Zimmmerman, Hepatology 1995

IHAG por Drogas en Argentina 1Cocaína 1Allopurinol 1Ketoconazol 1Difenilhidantoína 1Hierbas medicinales 2 (8%)Carbamazepina 3 (12%)Halotano 4 (16%)Tuberculostáticos 5 (20%)AINES* 6 (24%)Homeopáticos Número de CasosTipo de Droga * Nimesulida en 4/5 Villamil, 2001

Fisiopatogenia de la falla hepática

Hepatocitos Citoquinas pro-inflamatorias Severo insulto Severa disfunción circulatoria Falla multiorgánica IHAG : Fisiopatogenia Hipoxia Tisular Modelo tipo “sepsis”

Impacto de la pérdida de la función hepatocelular Aparato circulatorio Mayor riesgo de infecciones bacterianas y fúngicas Coagulopatía Pulmón Cerebro Riñon Falla multiorgánica

Vasodilatación y circulación hiperdinámica (hipovolemia relativa) Hipotensión arterial (óxido nítrico) Hipertensión arterial, taqui o bradicardia Alteraciones Hemodinámicas Patrón tipo “sepsis”

Disminución de los factores de coagulación (fibrinogeno, II, V, VII, IX y X) Disminución de ATIII Trombocitopenia y disminución de la función plaquetaria Coagulación intravascular diseminada ? Coagulopatía en IHAG Baja incidencia de sangrado espontáneo (hemorragia digestiva alta 6%, hemorragia cerebral <1%) Profilaxis gástrica anti-úlceras de stress?

Etiología funcional por vasoconstricción renal (aumento de ARP y disminución de PG urinarias) Aumenta la presión intracraneana y la encefalopatía Requiere hemofiltración continua precoz Insuficiencia Renal en IHAG Complicación frecuentemente subestimada (40-70% de los pacientes) Elevada mortalidad Evitar AINE y contraste EV !!

Encefalopatía Hepática en IHAG Edema Cerebral

El edema cerebral en la encefalopatía por IHAG Amonio Astrocito Glutamina Tumefacción astrocitaria ONS Glutamato Oxido nítrico Vasodilatación Aumento flujo cerebral Citokinas Endotelio ONS Neurona Edema cerebral Blei, J Hepatol 2000

Infecciones en la IHAG

Factores predisponentes - Deficiente opsonización (compl. y fibronectina) - Deficiente adherencia de neutrófilos - Disminución en la función de células de Kupffer - Disminución en la producción de MSP 50-80% infecciones bacterianas 32% infecciones fúngicas (Cándida y Aspergillus) Infecciones en IHAG

 Tracto respiratorio  47 % Tracto Urinario 22 % Bacteriemia con foco 12 % Bacteriemia sin foco 15 % Cateter Intravascular 4 % Rolando, Hepatology 1990 Localización

Infecciones en IHAG Bacteriemia Respiratoria Urinaria Cateter Porcentaje de pacientes Rolando, Hepatology Rto de Blancos > 11000/ L Temperatura >38 ° Expresión clínica

Hepatocitos Citoquinas pro-inflamatorias Severo insulto Severa disfunción circulatoria Falla multiorgánica Hipoxia Tisular Infección Fisiopatogenia : Rol de la infección ? ? ? ?

Pronóstico

Clasificación funcional de la hepatitis IHAG Hepatitis Aguda TP >20% Mortalidad 80 % TP 20–50 % Hepatitis Aguda Grave 10 % TP > 50 % 0 %

Pronóstico según compromisos orgánicos por SIRS en pacientes con IHAG órgano 2 órganos 3 órganos Porcentaje de pacientes Rolando, Hepatology 2000 Fallecidos Egreso Hospitalario Trasplantados

Causas de muerte en IHAG Edema cerebral Infecciones >50 %

“La insuficiencia hepática debe ser sospechada antes de la aparición de la encefalopatía”

Insuficiencia Hepática Aguda Incipiente “La insuficiencia hepática debe ser sospechada antes de la aparición de la encefalopatía”

Insuficiencia Hepática Aguda Incipiente Ictericia + Tiempo de protrombina < 50 % Evaluar drogas Puntos críticos Etiología Suspender Tratamientos específicos 10 a 15 % evolucionan a IHAG Bernuau, Lancet 1993 Honkoop, Hepatology 2000 Reconocimiento precoz

“Primera ley de la IHAG” Sospechar “a priori” que cualquier enfermedad hepática aguda es secundaria a toxicidad por drogas Suspender toda medicina, incluyendo tés de hierbas y preparados homeopáticos Bernuau, Barcelona 2001

Primera ley de la IHAG Drogas no hepatotóxicas ? Cada año se identifican drogas no descriptas previamente como hepatotóxicas Ninguna droga debe escapar a la ley excepto: Insulina ( diabetes) Quinina (malaria) Remplazo tiroideo, adrenal, pituitario

“Segunda ley de la IHAG” Rápida derivación a una Unidad de Trasplante Hepático No menospreciar la IHA Incipiente Los tratamientos específicos son más efectivos cuando se aplican antes del desarrollo de encefalopatía

Manejo de la IHAG

Insuficiencia Hepática Aguda Grave Tratamientos Específicos Aciclovir 8-10 mg/Kg, 3/d Lamivudine N-acetilcisteína Corticoides Interrupción del embarazo D-penicilamina Soporte hemodinámico - O 2 Antídoto Herpes simplex Hepatitis B (HBV DNA +) Hepatitis por Paracetamol Hepatitis autoinmune Esteatosis del embarazo Enfermedad de Wilson Hígado de shock Hepatitis por A Phalloides

Manejo de la IHAG establecida 1. Trastornos hemodinámicos 3. Infecciones bacterianas y micóticas 4. Diatesis hemorrágica 5. Alteraciones respiratorias 6. Hipoglucemia 7. Hipertensión portal 8. Edema cerebral Complicaciones

Insuficiencia Hepática Aguda Grave Evolución < 20% recuperación y sobrevida > 80% deterioro y muerte TxH emergencia ?

UNOS Años Sobrevida (%) Insuficiencia Hepática Aguda Grave Evolución con Trasplante Hepático

“Liver transplantation cannot be accepted as the perfect and ideal treatment for fulminant hepatic failure” S Sherlock S Sherlock Trasplante hepático en IHAG riesgo operatorio 20 a 30 % sobrevivirían sin trasplante Inmunosupresión de por vida

Trasplantar lo antes posible aquellos pacientes que de lo contrario fallecerán por insuficiencia hepática. No trasplantar aquellos pacientes que sobrevivirán. No trasplantar aquellos pacientes que fallecerán por falla multiorgánica o por daño neurológico irreversible Situación Ideal

“Determinando el pronóstico en IHAG: Cuando absoluta y definitivamente debemos saber la respuesta” “El paciente con enfermedad irreversible debe ser reconocido en forma temprana para que la búsqueda de un donante se inicie lo antes posible” Lake, Hepatology 1995

Indicadores pronósticos en IHAG 1.Criterios de King’s College 2.Criterios de Clichy 3.Volumetría hepática por TAC 4.Indice de severidad (Japón) 5.APACHE 6.Biopsia hepática por vía transyugular

IHAG secundaria a intoxicación por paracetamol:.pH < 7.30, independientemente del grado de encefalopatía, o.TP > 100 segundos y creat > 300 umol/litro (encefalopatía III ó IV) IHAG no secundaria a paracetamol:.TP > 100 segundos, o. 3 de los siguientes parámetros:.edad 40 años..etiología hepatitis no A no B, halotano o drogas.ictericia > 7 días antes del comienzo de la encefalopatía..tiempo de protrombina > 50 segundos.bilirrubina sérica > 300 mcmol/l Indicación de trasplante en la IHAG Criterios del King’s College O’Grady y col.

Encefalopatía hepática y factor V inferior a 30% Indicación de trasplante en la IHAG Criterios del Hospital Beaujon (Clichy) Mayores de 30 años Menores de 30 años Encefalopatía hepática y factor V inferior a 20% Bernuau y col

Utilidad de biopsia hepática en IHAG Descartar causas extrahepáticas Información etiológica Valor pronóstico Qué ocurre en un pais de alta prevalencia de HAI como la Argentina?

Aplicabilidad del Trasplante Hepático en IHAG Contraindicaciones Edad Causas Extrahepáticas de IHAG Presencia de enfermedades concomitantes Insuficiencia renal o respiratoria severa HIV+ Adicción activa a alcohol o drogas Enfermedad psiquiatrica grave

Categorías de lista de espera para Trasplante Hepático (Adultos) 1- EMERGENCIA 1- Hepatitis fulminante o subfulminante en UTI 2. Retrasplante inmediato por no función primaria del injerto 3. Trombosis vascular aguda con gangrena hepática 2- Ordenamiento según valores de MELD

Pacientes Número de pacientes en lista Número de trasplantes Número de pacientes en lista para tx hepático: Relación con el número de trasplantes INCUCAI-

Costos según situación clínica pre-trasplante Costos Hospitalarios Electivo Urgencia Emergencia Categorías Hospital Italiano, 2002 Consumo de insumos Permanencia en UTI Uso de hemoderivados Días de hospitalización

Sobrevida según situación clínica pre-trasplante Electivo Urgencia B Urgencia A Emergencia meses INCUCAI - DCT (Dic 2001)

Evolución en lista de espera 34 % mueren en lista de espera (tiempo medio espera 1,3 dias) Bismuth et al TxH Recuperación Muerte (34%) Soporte hepático artificial Soporte médico

Soporte Hepático Artificial Puente hacia la regeneración hepática Puente hacia el trasplante hepático

Sistemas de Soporte Hepático Artificial Clasificación detoxificación ● Hígado bioartificial ● Soporte hepático xenogeneico ● Trasplante de hepatocitos Biológicos detoxificación biotransformación biosintesis ● Hígado artificial No biológicos

Factores Determinantes de Sobrevida en IHAG Extensión de la injuria hepática Velocidad de regeneración hepática

Se puede estar absolutamente seguro de la evolución de un paciente con IHAG? La respuesta es siempre un enfático NO Lake, Hepatology 1995