Insuficiencia Hepática. Año 2011

Presentación del tema: "Insuficiencia Hepática. Año 2011"— Transcripción de la presentación:

1 Insuficiencia Hepática. Año 2011
Prof. Dr. Néstor O. Gill Petta. Servicio de Gastroenterología y Hepatología Hospital Central IPS.

2 Insuficiencia hepática.
Concepto: incapacidad del hígado de cumplir con sus funciones naturales. Clasificación: Aguda: de instalación reciente, con rápido deterioro de la función hepática. Ej.: Hepatitis fulminante (Falla hepática Aguda). Crónica: de instalación lenta y progresiva, pudiendo manifestarse clínica y/o laboratorialmente según el grado de insuficiencia hepática. Ej.: Cirrosis descompensada.

3 en la falla hepática aguda
Desafíos clínicos en la falla hepática aguda Prof. Dr. Néstor O. Gill Petta. Jefe del Servicio de Gastroenterología y Hepatología Hospital Central IPS

4 Introducción Impredecible Devastadora Letal

5 “Tormenta” de citokinas, metabolitos y mediadores inflamatorios
Mayor riesgo de infecciones bacterianas y fúngicas Pulmón Riñón “Tormenta” de citokinas, metabolitos y mediadores inflamatorios Aparato circulatorio Coagulopatía Metabólico Falla multiorgánica

6 Introducción Cerebro Edema cerebral Hipertensión endocraneana
Enclavamiento Disturbio en la regulación del agua cerebral Sheron N, J Hepatol 1991

7 Definición “Sindrome clínico de variada etiología que resulta
de una necrosis hepática masiva que produce una respuesta multiorgánica, pudiendo conducir a la muerte aún cuando la función hepatocelular se haya recuperado” O´Grady J, Schalm SW. Lancet 1993 O´Grady J, Sem. Liver Disease 1996 Dis.Trey and Davidson , Progress in Liver Dis1970

8 Clasificación funcional de hepatitis agudas
Hepatitis Fulminante < 20% Hepatitis Aguda + Caida de Quick+Encefalopatía 80 % Hepatitis Aguda Grave 20–50 % Mortalidad Hepatitis Aguda + Caida de Quick 10 % Tiempo de Protrombina > 50 % Hepatitis Aguda Hepatitis Aguda 0 % Representa menos del 2 % de todas las hepatitis agudas con ictericia Durand , J Hepatol 2006

9 De qué mueren los pacientes?
Disminución de presión de perfusión cerebral Enclavamiento Edema cerebral Falla Hepática Aguda Infecciones Falla multiorgánica Ostapowicz G, Ann Int Med 2002 Jalan R, Semin Liver Dis 2003

10 Progress in Liver Dis.Trey and Davidson (1970)
Reconocimiento Ictericia Enfermedad hepática aguda 26 semanas Coagulopatía Alteración del estado neurológico Tpo de protrombina  50 % RIN  1.5 Factor V  50 % O´Grady J, Lancet 1993 Schalm SW, Sem. in Liver Dis 1996 Progress in Liver Dis.Trey and Davidson (1970)

11 Alteración del estado neurológico Criterios de West Haven para encefalopatía hepática
Manifestaciones neurológicas de enclavamiento Manifestaciones neurológicas de enclavamiento

12 Alteración del estado neurológico

13 Insuficiencia hepática aguda grave
Forma de Presentación Encefalopatía IHAG Hiperaguda Ictericia 1 sem Encefalopatía IHAG Aguda Ictericia 1 a 4 semanas Encefalopatía IHAG Subaguda Ictericia 4 a 26 semanas O’Grady, Lancet 1993

14 Falla Hepática Aguda: Un mismo síndrome?
Impacto según velocidad de presentación (ictericia-encefalopatía) 25 20 15 10 5 100 80 60 40 20 - 0 - Edema cerebral Falla subaguda 229 pacientes con encefalopatía III-IV Sobrevivientes Falla aguda Porcentaje de pacientes Porcentaje de pacientes 9 % I II III IV Hiperaguda Aguda Subaguda Grado de encefalopatía a la presentación Impacto pronóstico Ellis A, J Hepatol 1995 Schmidt, Critical Care Medicine 2006 O’Grady, Lancet 1993

15 Etiología de la injuria
Hepatitis Viral Aguda A B Delta E Herpes simplex, VZV, Herpes 6 Epstein Barr Citomegalovirus Parvovirus B19 Adenovirus Drogas Paracetamol Tetraciclinas Isoniazida-PZ Halotano y derivados Inhibidores de la monoamino-oxidasa Antiinflamatorios no esteroides Antitiroideos Esteatosis Microvesicular Embarazo Síndrome de Reye Origen Vascular Hepatitis isquémica (shock) Síndrome de Budd Chiari agudo Enfermedad veno-oclusiva Tóxicos Hongos del grupo Amanita Solventes clorados/Fósforo blanco Toxinas de origen vegetal Cocaína - Ecstasy Misceláneas Enfermedad de Wilson Invasión tumoral masiva Hepatitis autoinmune Toda causa de hepatitis aguda

16 Etiología e implicancias pronósticas
La forma de presentación es dependiente de la injuria original Falla Hepática Hiperaguda Falla Hepática Subaguda Falla Hepática Aguda Hepatitis A Paracetamol Isquemia Drogas (exc paracetamol) Cualquiera Injuria progresiva y repetitiva Injuria única, intensa y autolimitada Mecanismos metabólicos e inmunomediados + capacidad de regeneración

17 Fisiopatogenia de la falla hepática
Injuria Daño Hepático Regeneración Hepática Higado Insuficiencia hepática Restitución “ad integrum” Factor Tiempo

18 Fisiopatología Kit de supervivencia Injuria Ambiente favorable
En condiciones basales Hepatocitos quiescentes Gran capacidad reparadora Celulas ovales Kit de supervivencia Injuria Superoxido dismutasa Peroxidasas Catalasas Ambiente favorable Mecanismos protectores Antioxidantes Glutation Fausto, J Hepatol 2000 Ramadori, J Gastro Hepatol 2001 Shoemaker M, Clinical Science 2004

19 Fisiopatología Kit de supervivencia Injuria Ambiente favorable
Hepatocitos quiescentes Especies reactivas de oxigeno Gran capacidad reparadora Celulas ovales Kit de supervivencia Injuria Superoxido dismutasa Ambiente favorable Peroxidasas Catalasas Acidos biliares Mecanismos protectores Metabolitos tóxicos Antioxidantes Glutation Fausto, J Hepatol 2000 Ramadori, J Gastro Hepatol 2001 Shoemaker M, Clinical Science 2004

20 Fisiopatología Kit de supervivencia Ambiente favorable
En condiciones basales Especies reactivas de oxigeno Gran capacidad reparadora Metabolitos tóxicos Kit de supervivencia Necrosis Ambiente favorable Acidos biliares Mecanismos protectores Apoptosis Ambiente Inflamatorio Shoemaker M, Clinical Science 2004 Kasahara, 2000

21 Fisiopatología Kit de supervivencia Ambiente favorable
Especies reactivas de oxigeno Gran capacidad reparadora Metabolitos tóxicos Kit de supervivencia Necrosis Ambiente favorable Acidos biliares Mecanismos protectores Apoptosis Ambiente Inflamatorio Shoemaker M, Clinical Science 2004

22 Fisiopatología Severo insulto Hígado Citoquinas pro-inflamatorias TNF
IL-10 TGF-beta Citoquinas pro-inflamatorias Hiperproducción de citokinas Endotoxemia Liberación por hepatocitos necróticos Falta de detoxificación hepática TNF IL-1 IL-6 GCSF IFN γ Citoquinas anti-inflamatorias Hígado Alteraciones locales y sistémicas Sheron, Hepatology1981 Deulere, Hepatology 1990 Pinsky, J Hepatol 1993 Michie, NEJM 1983

23 “Efecto dominó” o cómo lo local se hace sistémico? Daño sistémico
Severo insulto inicial Citoquinas Daño sistémico Complemento FAS- Antigen MAC (Membrane Attack Complex) Apoptosis Citolisis Daño hepatocitos vecinos:

24 ? Fisiopatología del Hígado Insuficiente Teoría de la “masa crítica”
Detoxificación y función de filtro Síntesis Déficit de: Factores tróficos Glucidos Lipidos Proteinas (albumina, factores coagulación) Producción de citokinas Circulación Hiperdinámica Sindrome de respuesta inflamatoria sistémica Villar.Gomez, Rev Cub de Med 2004

25 * El hígado insuficiente y su disfunción detoxificadora
Endotoxemia Sistémica Metabolitos tóxicos Citoquinas pro-inflamatorias * - Endotoxinas Productos tóxicos de origen gastrointestinal y sistémico - Prod de degradación * Mercaptanos, amoniaco, lactatos, AA aromat, BZD, opioides endogenos, fenoles, indoles, melatonina, ac gaba amino butírico, encefalinas, AG cadena corta.

26 El hígado necrótico como productor de citokinas
“Toxic liver syndrome” TGF TNF α Modelo tipo “sepsis” PAF Hipoxia Tisular IL 10 IL 8 Severa disfunción circulatoria Jalan R,, J Hepatol 2002 Ferraz-Neto, Transp Proc 2008 Izumi I, Gut 1994 Peilmuter, 1993 J Hepatol 2002

27 El hígado necrótico como productor de citokinas
At Dr F Cairo La hepatectomía condiciona la caida en los niveles circulantes de citokinas (TNF alfa, IL 6) Disminución de la hipertensión endocraneana Ferraz-Neto , Transp Proc 2008 Masson J, Am J Physiol 1999 Cornell, Hepatology 1990 Jalan R,, J Hepatol 2002

28 Alteraciones Hemodinámicas en la Falla Hepática Aguda
Injuria Arginina vasopresina SN simpático Factor activador de plaquetas SRAA Tirosina Tromboxano A2 Glucagon Factor natriuretico atrial Sustancia P Prostaciclina Calcitonina Insuficiencia hepática Endotelinas (ET-1) Oxido nítrico Sustancias vasoconstrictoras Sustancias vasodilatadoras Deulere, Hepatology 1990 Pinsky, J Hepatol 1993 Rolando, , Hepatology 2005 Zang, Am J Physiol 1994

29 Alteraciones circulatorias en la falla hepática aguda
Wong, Clin Liver Dis 2000 Vallance, Lancet 1991 Abrams, Clin Liver Dos 1998 Riordan, Cñin Liver Dis 2000 Shiota, Hrpatology 1998 Rahman, Am Alim Pharm 1989 Vasodilatación y circulación hiperdinámica Hipotensión arterial Hipovolemia relativa Esplácnica Alteraciones circulatorias en la falla hepática aguda Renal Pulmonar Cerebral Hepático Vasoconstricción Vasoconstricción (ET 1) y apertura de shunts (NO) Vasoconstricción perisinusoidal Vasodilatación “Sindrome hepatorenal” “Hipertensión endocraneana” “Sindrome hepatopulmonar” Hipertensión portal

30 Alteraciones Hemodinámicas en la Falla Hepática Aguda
Patrón circulatorio prevalente Vasodilatación y circulación hiperdinámica (hipovolemia relativa) Baja diferencia arterio venosa de oxigeno Hipotensión arterial (óxido nítrico) Patrón tipo “sepsis”

31 Encefalopatía en la falla hepática aguda
Citokinas (IL 1, IL 6, TNF) Amonio Desequilibrio osmótico cerebral Estado inflamatorio sistémico Glutamato Astrocito Endotelio Sintesis de Glutamina Sintesis de Oxido Nítrico Edema cerebral Tumefacción astrocitaria Vasodilatación Aumento flujo cerebral Nissen Bjerring,Metab Brain Dis 2009 Butterworth, Brain Research 2010 Rose C., Journal of Neurochemistry suppl 2006 Blei, J Hepatol 2000

32 Encefalopatía en la falla hepática aguda
Desequilibrio osmótico cerebral Activadores gabaergicos Ligandos de BDZ Estado inflamatorio sistémico Neurotoxinas de origen intestinal Lipofucsina Nitrosaminas (-) superoxido dismutasa Cu/Zn (-) hemoxigenasa 1 cerebral Glutamato Astrocito Endotelio Radicales libres Sintesis de Glutamina Sintesis de Oxido Nitrico Edema cerebral Tumefacción astrocitaria Vasodilatación Aumento flujo cerebral Restricción del consumo energético Pérdida de la autoregulacion cerebral Butterworth, Brain Research 2010 Butterworth, Sem Liver Dis 1996 Jones EA, Ann Liver Dis 2000 Albrecht J, J Neuro Sc 1999

33 Coagulopatía en la falla hepática aguda
Disminución de los factores de coagulación (fibrinogeno, II, V, VII, IX y X) Disminución de ATIII Trombocitopenia y disfunción plaquetaria Coagulación intravascular diseminada ? Baja incidencia de sangrado espontáneo (hemorragia digestiva alta 6%, hemorragia cerebral <1%) O’Grady, Sem Liver Dis 1986

34 Insuficiencia renal en la falla hepática aguda
Complicación frecuentemente subestimada Prevalencia 30-50%. 75% de los casos en intoxicación con paracetamol. Su presencia constituye un signo de mal pronóstico Etiología multifactorial. Elevada mortalidad Lancet 1995 Jan 21;345(8943):163-9.

35 Insuficiencia renal en la falla hepática aguda
Etiología Multifactorial Trastornos hemodinámicos Uso de fármacos nefrotóxicos Injuria x el mismo tóxico que causa la lesión hepática (Amanita phalloides, paracetamol, AINEs). Etiología funcional por vasoconstricción renal (aumento de ARP y disminución de PG urinarias) Asociados a Sepsis.

36 Infecciones en la falla hepática aguda
Factores predisponentes - Deficiente opsonización (compl. y fibronectina) - Deficiente adherencia de neutrófilos - Disminución en la función de células de Kupffer 50-80% infecciones bacterianas 11% infecciones fúngicas (Cándida y Aspergillus) Rolando, Semin Liver Dis 1996 Rolando, Hepatology 2000 Shawcross D , J Hepatol

37 Infecciones en la falla hepática aguda
Expresión clínica Rto de Blancos > 11000/ L 70 60 50 40 30 20 10 Temperatura >38 ° Inferior al 50 % Porcentaje de pacientes Bacteriemia Respiratoria Urinaria Cateter Rolando, Hepatology 1990

38 Mortalidad en la falla hepática aguda
Mortalidad de 85 % Antes 33 % 33 % 33 % Ahora Mejoría con restitución ad integrum Trasplante de Emergencia Mortalidad Mejoría en el manejo intensivo de los pacientes Neurointensivismo y neuroprotección Optimización del Trasplante Hepático Hepatology 2008;47:

39 Mortalidad post-Tx en falla hepática aguda
Sobrevida post-Trasplante en distintos períodos King’s College Hepatology 2008;47:

40 De qué depende el pronóstico?

41 La encefalopatía como marcador pronóstico
Hepatitis Fulminante > 80 % Grado III-IV Quick 20–50 % Mortalidad 30 % Grado I-II Encefalopatía Hepatitis Aguda Grave Sin encefalopatía 10 % Quick 20–50 % Trey C, Can Med Assoc 1972

42 La encefalopatía como marcador pronóstico
Predicción del desarrollo de encefalopatía en pacientes con hepatitis aguda severa 48 pacientes ( 29 % ) Hepatitis fulminante 51 pacientes ( 31% ) desarrollaron EPS 3 pacientes ( 2 % ) falla hepática tardía 164 pacientes HAG 113 pacientes ( 69 % ) recuperación sin EPS Hepatitis TP < 40 % Takikawa Y, The Fulminant Hepatitis Study Group of Japan, Dig Dis Sci 2006

43 Criterios Pronósticos: Severidad de la Injuria
Posibilidad de Sobrevida Desarrollo de encefalopatía Bilirrubina al Dx RIN Compromiso extrahepáticos Bernal, 2007

44 Criterios Pronósticos: Impacto del SIRS
Progresión de la encefalopatía en relación a SIRS Pacientes con FHA sin infección Sin componente SIRS 2-3 componentes SIRS 1 componente SIRS 25 % 50 % 35 % SIRS + infección: 79 % Vaquero J, Gastroenterology 2003

45 Criterios Pronósticos: Severidad de la Injuria
Fallecidos 70 60 50 40 30 20 10 Pronóstico según compromisos orgánicos por SIRS en pacientes con IHAG Egreso Hospitalario Trasplantados Porcentaje de pacientes órgano órganos órganos Rolando, Hepatology 2000

46 Cómo evitar la caída?

47 Criterios Pronósticos
“La insuficiencia hepática debe ser sospechada antes de la aparición de la encefalopatía” Insuficiencia Hepática Aguda Incipiente: (Ictericia + Tiempo de protrombina < 50 %) Estadio de marcado deterioro de la función hepática que precede a la aparición de la encefalopatía Honkoop, Hepatology 2000 Bernuau, Lancet 1993

48 Ictericia + Tiempo de protrombina < 50 %
Rápida derivación a una Unidad de Trasplante Hepático Ictericia + Tiempo de protrombina < 50 % Evaluar drogas Etiología Suspender Tratamientos específicos Bernuau, Barcelona 2001

49 Rápida derivación a una Unidad de Trasplante Hepático
La espera puede volver a un paciente intrasladable a partir del desarrollo de la encefalopatía Rápida derivación a una Unidad de Trasplante Hepático Evaluar drogas Etiología EPP Suspender Tratamientos específicos Sospechar “a priori” que cualquier enfermedad hepática aguda es secundaria a drogas Los tratamientos específicos son más efectivos antes del desarrollo de encefalopatía Bernuau, Barcelona 2001

50 Tratamientos Específicos
Erradicar el agente causal Interrumpir el mecanismo de injuria hepática Herpes simplex Aciclovir 8-10 mg/Kg, 3/d Hepatitis por Paracetamol N-acetilcisteína (MUXATIL) Hepatitis autoinmune Corticoides Esteatosis del embarazo Interrupción del embarazo Enfermedad de Wilson D-penicilamina Hepatitis por A Phalloides Antídoto Hepatitis B Tratamiento antiviral

51 Reconocimiento temprano y manejo inicial
Primero no dañar Prevenir progresión (?) Suspensión de fármacos Prevenir progresión de encefalopatía (?) Limitar severidad de la injuria (?) Limitar compromiso de órganos extrahepáticos Maximizar posibilidades Recuperación espontanea Trasplante exitoso Wendon J, EASL 2009

52 Prevenir la progresión es posible?
Estudio de N-Acetilcisteina en falla hepática aguda no inducida por paracetamol Mejoría significativa en la sobrevida espontánea para coma grado I-II (p=.02) Menos pacientes trasplantados en el grupo de NAC (32% vs. 45%; p < 0.09) NAC bien tolerada Actuaría por repleción de glutation y disminución de edema cerebral Schmidt, Hepatology 2008 Vergani, AASLD 2007

53 …Y cuando se queman las naves?
Soporte Hepático Artificial en la Falla Hepática Aguda Puente hacia el trasplante hepático Puente hacia la regeneración hepática

54 Fisiopatología del Hígado Insuficiente:
Relación con los sistemas de soporte hepático Detoxificación Síntesis Diferentes toxinas circulantes: Hidrosolubles Ligados a albumina Déficit de: Factores tróficos Factores de coagulación Producción de citokinas Prometheus Mars Plasmaféresis Dialisis de albumina Sistemas biológicos Circulación Hiperdinámica Sindrome de respuesta inflamatoria sistémica Ringe, Ann Surg 1993 Jalan, J Hepatol 2002 Hepatectomía

55 Qué NO hacer en la espera?
Sedantes Antieméticos Analgésicos – AINE Plasma o factores de coagulación Expansores de volumen Procedimientos invasivos

56 Conclusiones La falla hepática fulminante es una condición clínica devastadora asociada a elevada morbi-mortalidad. El mayor conocimiento de su fisiopatología nos brinda sustento para un mejor manejo terapéutico de estos pacientes. El trasplante hepático es el único tratamiento efectivo.

57 Recordar Ictericia + Quick < 50 % + Encefalopatía
El reconocimiento temprano y la derivación adecuada pueden cambiar la historia de estos enfermos! Ictericia + Quick < 50 % + Encefalopatía

58 Preguntas? Muchas gracias.