Bases biológicas de la enfermedad Bioingeniería - UNER Cátedra de Fisiopatología Prof. Dr. Armando Pacher Dr. Roberto Lombardo 2013

Bases biológicas de la enfermedad ¿Cuáles son los niveles de estudio?

moléculas comp. celulares c moléculas comp. celulares células c moléculas comp. celulares células tejidos c moléculas comp. celulares células tejidos órganos c moléculas comp. celulares células tejidos órganos sistemas c moléculas comp. celulares células tejidos órganos sistemas individuo c moléculas comp. celulares células tejidos órganos sistemas individuo sociedad

Nanotecnología: García NG, Rohrer H : Imagen topográfica y de la conductancia de tres átomos de gadolinio sobre una superficie superconductora de niobio. IBM 1 nm: m = 0,001 mm Bacteria: 1000 nm Virus: nm Atomo: 0,01 nm

Conceptos generales Terminología

Patología Etiología Etiopatogenia Anatomía Patológica –Macroscópica –Microscópica –Ultraestructural Fisiopatología Semiología Clínica –Prevención –Diagnóstico –Tratamiento Epidemiología *

Nivel celular Lesión Adaptación Muerte celular Neoplasia Lesión Adaptación Muerte celular Neoplasia Nivel tisular Ateroma Edema Inflamación Cicatrización Ateroma Edema Inflamación Cicatrización Nivel sistémico Fisiopatología Respiratoria, Cardiovascular, Neurológica, etc. Fisiopatología Respiratoria, Cardiovascular, Neurológica, etc. Nivel individuo Nivel sociedad Estudio de la Patología Conceptos generales

Lesión celular Disfunción Blancos Etiología Etiopatogenia Fisiopatología Disfunción Blancos Etiología Etiopatogenia Fisiopatología Adaptación celular Atrofia Hipertrofia Hiperplasia Metaplasia Atrofia Hipertrofia Hiperplasia Metaplasia Neoplasia Respuestas tisulares Edema Ateroma Inflamación Cicatrización Reparación Edema Ateroma Inflamación Cicatrización Reparación Bases biológicas de la enfermedad Muerte celular Necrosis y Apoptosis

Conceptos generales Salud Un estado de completo bienestar físico, mental y social, y no solamente la ausencia de enfermedad o dolencia Un estado de completo bienestar físico, mental y social, y no solamente la ausencia de enfermedad o dolencia Enfermedad Pérdida total o parcial del completo bienestar físico, mental y social Pérdida total o parcial del completo bienestar físico, mental y social

Expresión del genoma Individuo

Genoma humano Craig Venter y Francis Collins junto con numerosos colaboradores secuenciaron el genoma humano en Es una “lista de materiales de construcción”, no un plano: –Genes: a (Pares de bases: ) Diferencias interespecies: –hombre: a –mosca de la fruta –lombriz: –berro:6.000 –levadura:6.000 –bacilo TBC:4.000 –Diferencia de genes entre el hombre y la mosca *

Genoma humano y razas Análisis interracial: genes idénticos: 99,99% genes diferentes: 0,01% diferencia: 1250 letras entre 3x10 9 pares de bases Hay igualdad entre las razas

Noxas Factores ambientales Factores ambientales Individuo Salud Enfermedad

Aspectos epidemiológicos Epidemiología: Rama de las ciencias médicas que estudia la ocurrencia de enfermedades en las poblaciones (más que en individuos). Analiza los factores que determinan e influencian la frecuencia y la distribución de las enfermedades.

Incidencia: número de nuevos casos de una enfermedad en un período. Prevalencia: número de personas que presentan una enfermedad en relación con la población estudiada (ej. en mujeres). Riesgo: probabilidad de aparición de enfermedad. Epidemia: aumento significativo de la incidencia de una enfermedad en una población. Pandemia: epidemia en varios continentes. * Variables epidemiológicas

Factores ambientales Condiciones de vida Nutrición Clima Educación y Cultura Medicina preventiva Etc.

Expectativa de vida al nacer 1910 – 2000 (OMS-WHF)

Expectativa de vida al nacer

Población mundial 9000 AC – 2000 DC

Mayores de 60 años en % de la población. WHO-OMS 2002

Omron AR en Rojo CC: Epidemiología de las enfermedades cardiovasculares, 2005 USA: causas de mortalidad

Argentina: causas de mortalidad % del total de causas CV

Algunos factores considerados según desarrollo Latinoamérica: más de niños mueren antes de los 5 años por causas que podrían prevenirse fácilmente: diarrea, neumonía, desnutrición y otras enfermedades prevenibles por vacunación.

Sobrepeso en niños de USA Entre 6 y 11 años: Década de 1970: 4% Década de 2000: 17% Entre 6 y 23 meses: Década de 1970: 7.2% Década de 2000: 11.5% Steinbaum S. Circulation Dec. 15, 2008

Adolescentes argentinos Estudios secundarios según ingresos (BID) Estudiantes locales Egreso universitario: 6% de los inscriptos – ±1 analfabeto por cada egresado

51 serían mujeres. 49 serían hombres. 2 nacerían cada año. 1 moriría cada año. 30 serían casados y vivirían en pareja heterosexual. 3 serían graduados universitarios. 2 serían analfabetos absolutos. 27 vivirían con cuatro pesos por día. 10, con dos pesos por día. 7 vivirían con un peso por día. 18 vivirían en villas de emergencias o asentamientos precarios. 63 no tendrían cloacas. 58 vivirían sin gas natural. Fuente: Artemio López. Equipos de Investigación Social Si en Argentina vivieran 100 personas

Argentina: –Demanda: –Egreso : Proporción por habitante –Países desarrollados:1 cada –Argentina:1 cada Proporción Ingenieros/Psicólogos: –Sudeste asiático:3 cada 1 –Argentina:1 cada 3 Carlos D’Amico, CONFEDI - Guillermo Oliveto, Decano UTN, 2011 Ingenieros y Argentina

Tecnología y sociedad Ingeniería y desarrollo. UNSTA 2010 Ley de Downes y Mui: La evolución de la tecnología es más rápida que la capacidad de asimilarla. Generaciones: Z

e-Patient Personas que utilizan Internet y otras herramientas para buscar, compartir y a veces crear información sobre salud.  Cambian la relación médico-paciente y los efectos placebo y nocebo. Giselle Ferro

“La medicina del futuro será inalámbrica” Dr. Eric Topol Google: “smartphone health” =

Noxas Factores ambientales Factores ambientales Individuo Salud Enfermedad

Gran variabilidad biológica No hay enfermedades, sino enfermos

Lesión celular Disfunción Blancos Etiología Fisiopatología Disfunción Blancos Etiología Fisiopatología Adaptación celular Atrofia Hipertrofia Hiperplasia Metaplasia Atrofia Hipertrofia Hiperplasia Metaplasia Bases biológicas de la enfermedad Muerte celular Necrosis y Apoptosis

célula normal célula normal equilibrio homeostático equilibrio homeostático situaciones fisiológicas situaciones fisiológicas estímulos o agresiones estímulos o agresiones lesión reversible irreversible adaptación necrosis apoptosis

Disfunción celular Situación en que la célula no cumple total o parcialmente con su función específica. Fenómeno dinámico y progresivo. Alteraciones tempranas funcionales, citoquímicas y ultraestructurales. Alteraciones tardías al microscopio óptico. Etiologías más frecuentes: isquemia lesión química infecciones *

Factores etiológicos (en general) Factores etiológicos (en general) Idiopáticos Adquiridos Congénitos Factores etiológicos Factores etiológicos En particular En general

Factores etiológicos (en particular) Hipoxia Agentes químicos Agentes biológicos Agentes físicos Alteraciones genéticas Reacciones inmunológicas Desequilibrios nutricionales Acumulación intracelular de substancias Fármacos Alteraciones psicosomáticas Otros y asociaciones Envejecimiento*

Envejecimiento Premio Nobel 2009 para Blackburn, Greider y Szostak: función protectora de la telomerasa para los telómeros. US Depart of Energy Human Genome Program Los telómeros se encuentran en los extremos de los cromosomas, están formados por ADN que no participa en la codificación. Evitan que los cromosomas se "deshilachen" o se unan entre ellos. Los telómeros se acortan en cada división celular, disminuyen la protección y el cromosoma se hace inestable, lo que constituye un proceso de envejecimiento. La enzima telomerasa evita el acortamiento: si tiene una actividad adecuada, se mantendría la longitud y se retrasa el envejecimiento celular; si es escasa habría envejecimiento precoz; si está en exceso podría jugar un papel en la ”inmortalidad” de las células neoplásicas.

Etiopatogenia Los mecanismos mediante los cuales el agente causal origina la enfermedad

Respiración aeróbica: fosforilación oxidativa y prod. de ATP Membranas: equilibrio osmótico e iónico Síntesis proteica: de proteínas estructurales y enzimáticas Aparato genético: secuencias y localizaciones Blancos celulares NIVELESNIVELES NIVELESNIVELES

Alteración de la respiración aeróbica Alteración de la bomba de sodio Alteración del equilibrio de agua e iones Alteración de síntesis proteica Reacciones en cascada Disfunción celular Disfunción celular Disminución de producción de ATP

Hipoxia : disminución de O 2 El O 2 no llega o no se aprovecha Falta o dism. de sangre: ISQUEMIA Arterioesclerosis Trombosis Tromboembolismo Aumento de resistencia arteriolar Alteraciones de microcirculación Disminución de la presión de perfusión Menor contenido de O 2 : Atmósfera pobre en O 2 Anemia Intoxicación por monóxido de carbono (CO) No captación celular de O 2 : Venenos

Glucosa O2O2 Ciclo de Krebs Glucosa Piruvato Citoplasma Glucólisis Mitocondria Cadena respiratoria Respiración celular sin O 2 Acido láctico producción de 2 ATP producción de 36 ATP

CO 2 + H 2 O Mitocondria ATP ADP O2O2 Acetil CoA

Hipoxia Disminuye ATP Altera membranas Disfunción celular Disfunción celular Consecuencias de la hipoxia a nivel celular

Agentes químicos y fármacos Venenos: Bloquean las cadenas respiratorias arsénico, mercurio, etc. Contaminantes ambientales insecticidas, herbicidas, desechos industriales, etc. Estímulos sociales: alcohol, tabaco, psicodrogas Riesgos ocupacionales: Sílice, asbesto, carbón, etc. Fármacos: Automedicación e Iatrogenia *

Agentes químicos Alteran la permeabilidad de la membrana: Alteración de fosfolípidos Unión con radicales de membrana Alteración de enlaces fosfolípidos - proteínas

Agentes biológicos: Bacterias Virus Parásitos Hongos Priones

Bacterias liberan toxinas al morir producen y liberan antígenos secretan toxinas Agentes biológicos: Bacterias - Virus - Parásitos - Hongos - Priones

Virus Moléculas de ADN o ARN rodeadas de una cápsula proteica. H1N1

síntesis proteica Virus alteran ADN y ARN alteran ADN y ARN neoplasia división celular división celular parásitos intracelulares Virus

Parásitos provocan daños en tejidos alteran la absorción de alimentos consumen nutrientes, vitaminas, etc. liberan toxinas se comportan como alergenos bloquean vasos y conductos etc., etc., etc. Agentes biológicos: Bacterias - Virus - Parásitos – Hongos - Priones

Hongos Colonizan y liberan substancias, generando respuestas inflamatorias Parasitan vegetales, animales, humanos Eucariotas, uni o pluricelulares Micosis superficiales y profundas Agentes biológicos: Bacterias - Virus - Parásitos – Hongos - Priones

Priones Glucoproteína anormal que afecta electivamente al SNC, transmisible. Etiología de la encefalopatía espongiforme bovina. Stevens D et al.

Etiopatogenia Los mecanismos mediante los cuales el agente causal origina la enfermedad

Lesión celular Lesión celular Alteraciones al microscopio óptico Alteraciones ultraestructurales

Alteraciones ultraestructurales Alteraciones ultraestructurales Alteración de membranas Cambios mitocondriales Alteraciones en el retículo endoplásmico Daños cromosómicos Alteración de membranas Cambios mitocondriales Alteraciones en el retículo endoplásmico Daños cromosómicos Lesión celular

Alteraciones al microscopio óptico Alteraciones al microscopio óptico Edema celular Degeneración grasa Aumento de eosinofilia Disminución de glucógeno Cambios nucleares Autólisis Calcificación celular Edema celular Degeneración grasa Aumento de eosinofilia Disminución de glucógeno Cambios nucleares Autólisis Calcificación celular Lesión celular

célula normal célula normal equilibrio homeostático equilibrio homeostático situaciones fisiológicas situaciones fisiológicas estímulos o agresiones estímulos o agresiones lesión reversible irreversible adaptación necrosis apoptosis

muerte celular muerte celular Necrosis Apoptosis

Necrosis Concepto: muerte celular de causa patológica, no programada, con daño en las membranas y liberación de enzimas lisosómicas. Etiología: Generada por estímulos patológicos (hipoxia, hipertermia, virus, etc.) Daño inicial en las membranas celulares. Las enzimas de los lisosomas se vuelcan en el espacio extracelular originando una respuesta inflamatoria. El ADN se fragmenta tardíamente por acción lítica. * Radiation Oncology Research Laboratory of UCSF

Apoptosis Concepto: muerte celular programada, de causa normal o patológica, con alteración inicial en el ADN nuclear. Etiología: generada bajo condiciones fisiológicas y patológicas. Condiciones fisiológicas: desarrollo embrionario, recambio celular normal, desarrollo del SNC, disminución de secreción hormonal, etc. Condiciones patológicas: agentes biológicos, físicos, químicos, linfocitos T citolíticos, etc.

Apoptosis La célula participa activamente en su muerte: “suicidio celular” Los pasos del proceso responden a un plan prefijado genéticamente: “muerte celular programada”. Degradación precoz del ADN nuclear. Las membranas celulares se fragmentan produciendo vesículas que son fagocitadas rápidamente. Al no volcarse las enzimas lisosómicas no hay inflamación ni se liberan eventuales virus. * Centre François BACLESSE Faculté de Médecine de CAEN France

Necrosis y apoptosis Radiation Oncology Research Laboratory of UCSF

Necrosis Radiation Oncology Research Laboratory of UCSF

Apoptosis h t t p : / /stke.sciencemag.org/

muerte celular muerte celular Necrosis patológica con inflamación Necrosis patológica con inflamación injuria Apoptosis fisiológica o patológica sin inflamación Apoptosis fisiológica o patológica sin inflamación injuria estímulo

Muerte celular por necrosis BalanceBalance BalanceBalance calcificación coagulación proteica lisis proteica

Adaptación celular Concepto: cambios celulares como respuesta a estímulos fisiológicos o patológicos. Etiopatogenia: intervienen diversos agentes, como los factores de crecimiento (epitelial, transformante alfa, derivado de las plaquetas, fibroblástico, transformante beta, citoquinas (Interleuquina 1, factor de necrosis tumoral ) e inhibidores (transformante beta, disminución de producción de los anteriores). Consecuencias: pueden ser favorables o desfavorables, dependiendo del origen y magnitud del estímulo y de la respuesta celular. Concepto: cambios celulares como respuesta a estímulos fisiológicos o patológicos. Etiopatogenia: intervienen diversos agentes, como los factores de crecimiento (epitelial, transformante alfa, derivado de las plaquetas, fibroblástico, transformante beta, citoquinas (Interleuquina 1, factor de necrosis tumoral ) e inhibidores (transformante beta, disminución de producción de los anteriores). Consecuencias: pueden ser favorables o desfavorables, dependiendo del origen y magnitud del estímulo y de la respuesta celular.

Adaptación celular Atrofia disminución de tamaño Hipertrofia aumento de tamaño Hiperplasia aumento de número Metaplasia cambio de tipo celular

Atrofia celular Concepto: Menor tamaño celular por disminución de componentes Etiología: isquemia - inmovilización - desnutrición - menopausia - denervación Etiopatogenia: degradación de componentes < factores de crecimiento Fisiopatología: disminuye la función celular

Concepto: Mayor tamaño celular por aumento de componentes Etiología: mayor trabajo o función (útero grávido, estenosis valvular, ejercicio, etc.) Etiología: mayor trabajo o función (útero grávido, estenosis valvular, ejercicio, etc.) Etiopatogenia: > producción y/o factores de crecimiento Fisiopatología: aumenta la función celular Hipertrofia celular

Concepto: Aumento en el número de células adultas normales Etiología: estímulos fisiológicos o patológicos (útero grávido, hiperplasia uterina, tejido de granulación, piel, hepatocito, etc.) Etiopatogenia: duplicación del ADN y mitosis Fisiopatología: más células realizan la función Hiperplasia celular

Concepto: Cambio de células adultas por otro tipo celular, también adulto (ej. cilíndrico ciliado a plano estratificado) Concepto: Cambio de células adultas por otro tipo celular, también adulto (ej. cilíndrico ciliado a plano estratificado) Etiología: agresiones crónicas (epitelio traqueal del fumador, mucosa gástrica) Etiología: agresiones crónicas (epitelio traqueal del fumador, mucosa gástrica) Etiopatogenia: la agresión a las células desencadena los cambios como mecanismos de defensa Etiopatogenia: la agresión a las células desencadena los cambios como mecanismos de defensa Fisiopatología: se pierde la función normal del epitelio (ciclíndrico ciliado, mucoso, etc.) Fisiopatología: se pierde la función normal del epitelio (ciclíndrico ciliado, mucoso, etc.) Metaplasia celular

Concepto: Variación en tamaño, forma y organización de células adultas Etiología: agresiones crónicas que llevan a inflamación crónica. Etiopatogenia: la agresión a las células modifica el tipo celular. NO ES UNA ADAPTACION. Puede ser un estado preneoplásico Etiopatogenia: la agresión a las células modifica el tipo celular. NO ES UNA ADAPTACION. Puede ser un estado preneoplásico Fisiopatología: se pierde la función normal del tejido. Displasia !No es una adaptación!

Neoplasia Respuestas tisulares Edema Ateroma Inflamación Cicatrización Reparación Edema Ateroma Inflamación Cicatrización Reparación Bases biológicas de la enfermedad