SINDROME SENSITIVO DISFUNCIONAL ANDREA MARQUEZ LOPEZ MATO Instituto de Psiquiatría Biológica Integral www.ipbi.com.ar

ANDREA MARQUEZ LOPEZ MATO Médica Psiquiatra. PNIE. Dolor Prof Psiconeuroinmunoendocrinología (UBA-Barceló) VicePresidente CAPyN Miembro Honorífica FLAPNIE, SAPINE, CLANP y AAPNIE Directora Instituto Psiquiatría Biológica Integral (ipbi) Presidente AAPB Presidente electa CANP Secretaria Científica FLAPB y AAPB Vicepresidente SAPNE Secretaria internacional AAP Secretaria adjunta FLAPB Secretaria GENBA LOPEZ MATO EX

SÍNDROME SENSITIVO DISFUNCIONAL Fibromialgia Síndrome de Intestino Irritable Síndrome de Fatiga Crónica Síndrome de Piernas Inquietas Cefalea tensional Dismenorrea primaria Cistitis intersticial Síndrome por dolor miofascial Dolor de la articulación temporo-mandibular Yunus 1994

SÍNDROME SENSITIVO DISFUNCIONAL Características clínicas comunes Respuesta a agentes serotoninérgicos o noradrenérgicos Disfunción inmune Mecanismo de desregulación neurohormonal PN I E Yunus 1994

SSD CLÍNICA Prevalencia femenina Dolor y cansancio Problemas de sueño Hiperalgesia generalizada Dolor persistente con alodinia

SSD FISIOPATOLOGÍA Falta de pruebas macro o microscópicas en tej.periféricos Cambios transinápticos en Ns asta dorsal -aumento del calcio intercelular -activación de segundos mensajeros -expresión exagerada de protooncogenes (c-fos) -alteración en permeabilidad de membrana Mediadores químicos alterados periféricos: -Sustancia P -Neurokinina A -CGRP -Somatostatina -CCK y VIP -Galanina -BDNF

SSD FISIOPATOLOGÍA CAMBIOS EN LA SENSIBILIDAD CENTRAL Mediadores centrales - Aumento AAE e hiperactivación NMDA - Hipocretinas N/ORQ (con Htcr) narco - Ac antiserotonina - Aumento BDNF - Alteración de respuesta adrenal - Disminución de DHEA Mediadores celulares -Energía mitocondrial

TEORIA DE LA NEUROMATRIZ PARA EL CUERPO de LOEZLER Y MELZACK Cerebro es el primer y último órgano en la percepción y procesamiento de los estímulos nociceptivos. Conexiones están determinadas genéticamente y modeladas más tarde por aferencias sensoriales que producen patrones Nature o ambiente (epigénesis) influyen en la preparación de esta neuromatriz

TEORIA DE LA NEUROMATRIZ PARA EL CUERPO de LOEZLER Y MELZACK Hay patrones cíclicos de impulsos característicos que se llaman neurofirmas dentro de esa neuromatriz La neuromatriz produce un mensaje continuo del cuerpo, comenzando por el final, con la experiencia de una unidad corporal, buscando diferenciar el detalle dentro del todo Cualquiera sea la experiencia sensorial se puede repetir sin volver a recepcionarla

DOLOR CRONICO y FIBROMIALGIA RESPUESTA CEREBRAL PROVOCADA Fibromiálgicos vs controles vs dolores crónicos orgánicos (NP DBT) EEG de respuesta a pequeños impulsos - táctiles (presión, calor, frío), - visuales (escenas violentas o relajantes), - auditivas (26 palabras relacionadas con dolor y palabras neutras)

DOLOR CRONICO y FIBROMIALGIA RESPUESTA CEREBRAL PROVOCADA En dolor orgánico se eligen muy precisamente los adjetivos para definir su dolor. En FM se eligen todas Y hay mayor respuesta EEG a todos los estímulos Error de percepción en la neuromatriz: la huella cerebral amplifica y confunde el dolor

SENSIBILIZACIÓN CENTRAL EN FIBROMIALGIA RMN RMNf muestra que el procesamiento del dolor está aumentado en pacientes con FM 14 12 10 8 6 4 2 Pain intensity Rojo: activación a baja intensidad de estímulo en pacientes con FM 1.5 2.5 Verde: activación con altos estímulos en controles 3.5 4.5 Stimulus intensity (kg/cm2) Amarillo: superposición (ie, area activada con baja intensidad en pacientes con FM pero solo con grandes estimulos en controles) FM (n=16) Subjective pain control Stimulus pressure control (n=16) Gracely et al. Arthritis Rheum. 2002; Gentileza Pfeizer 2010 Reference: 1. Gracely RH, Petzke F, Wolf JM, Clauw DJ. Functional magnetic resonance imaging evidence of augmented pain processing in fibromyalgia. Arthritis Rheum. 2002;46:1333-1343. 15

SENSIBILIZACIÓN no solo CENTRAL EN FIBROMIALGIA En FM, neuronas de la raÍz dorsal se vuelven hiperreactivas a estimulación somática nociceptiva y no nociceptiva Esto se conoce como sensibilización central y se piensa resultaría en alodinia e hiperalgesia. A pesar de muchos estudios, la patogenia del dolor en la FM aún es desconocida. Sin embargo, la sensibilización central se ha convertido en la teoría principal del mecanismo de enfermedad. Staud. Arthritis Res Ther 2006 Henriksson. J Rehabil Med. 2003 Gentileza Pfeizr AAP 2010. References: 1. Henriksson KG. Fibromyalgia – from syndrome to disease. Overview of pathogenetic mechanisms. J Rehabil Med. 2003;(suppl 41):89-94. 2. Rao SG. The neuropharmacology of centrally-acting analgesic medications in fibromyalgia. Rheum Dis Clin North Am. 2002;28:235-259. 3. Campbell JN, Meyer RA. Mechanisms of neuropathic pain. Neuron. 2006;52:77-92. 4. Larson AA, Giovengo SL, Russell IJ, Michalek JE. Changes in the concentrations of amino acids in the cerebrospinal fluid that correlate with pain in patients with fibromyalgia: implications for nitric oxide pathways. Pain. 2000;87:201-211. 5. Staud R, Rodriguez ME. Mechanisms of disease: pain in fibromyalgia syndrome. Nat Clin Pract Rheumatol. 2006;2:90-98. 6. Vaerøy H, Helle R, Forre O, Kåas E, Terenius L. Elevated CSF levels of substance P and high incidence of Raynaud phenomenon in patients with fibromyalgia: new features for diagnosis. Pain. 1988;32:21-26. 7. Staud R. Biology and therapy of fibromyalgia: pain in fibromyalgia syndrome. Arthritis Res Ther [serial online]. 2006;8:208. 17

- : encefalinas, GABA Neoespinotalamico Paleoespinotalamico +: SP, glutamato, GRCP, CCK, Somatostatina - : encefalinas, GABA Fibras A (20%) y C (80%) Colaterales Descendentes o Ascendentes (lissauer) Neoespinotalamico Paleoespinotalamico Espinoreticular

Lopez Mato AAP 2010 Modificada por nature. SERT, COMT, BDNF Modificada por nurture; experiencias tempranas

DOLOR CRONICO y FIBROMIALGIA CONCLUSIONES El dolor noxaxeptivo existe La no evidencia de lesión externa no lo descarta Tiene recepción cerebral, inmunológica y endócrina EXAGERADA del dolor Hay vivencias traumáticas tempranas que pueden alterar la experiencia dolorosa

SÍNDROME DISFUNCIONAL Fibromialgia Síndrome de Intestino Irritable Síndrome de Fatiga Crónica Síndrome de Piernas Inquietas Cefalea tensional Dismenorrea primaria Cistítis intersticial Síndrome por dolor miofascial Dolor de la articulación temporo-mandibular Yunus 1994

1843- FRORIEP : asociación reumatismo- puntos dolorosos. FIBROMIALGIA APORTES HISTÓRICOS 1843- FRORIEP : asociación reumatismo- puntos dolorosos. 1890- BEARD: Mioastenia por la proximidad a Neurastenia. 1909- OSLER : exagerada respuesta neurológica. 1937- HALLIDAY: cuadros de dolor muscular generalizado son de tipo psicosomático. 1950- GRAHAM : Fibrositis. 1965- SMYTHE y MODOLFKY: ondas alfa en sueño NREM (primer marcador). 1972- SMYTHE: sistematiza puntos dolorosos. 1976- HENCH: Fibromialgia. 1988- MCCAIN: aeróbica como la mejor arma terapéutica. 1990- WALANCE : síntomas son aumentados o inducidos por los trastornos en el sueño.

FIBROMIALGIA- CLÍNICA Dolor predominantemente mecánico Rigidez matutina o tras reposo Puntos gatillos en inserción muscular o músculo Alteraciones del sueño Fatiga de aparición matutina

FIBROMIALGIA- CLÍNICA De puntos a zonas Dolor en el último mes Recategorización de otros síntomas sistémicos y neuropsiquiátricos 1990 2010

FIBROMIALGIA- CLÍNICA Cefalea tensional (50%) Parestesias con frecuencia bilateral Síntomas gastrointestinales Síntomas genitourinarios Síntomas vegetativo-funcionales: extremidades frías, boca seca, hiperhidrosis, disfunción ortostática, temblor, Raynaud Síntomas psiquiátricos: ansiedad, depresión, distímia, trast. pánico y fobia simple (70 -90%) Intolerancia a múltiples fármacos Alteración eje límbico-hipotálamo-hipófiso-adrenal

FIBROMIALGIA- ETIOLOGÍA - Alteraciones del ritmo circadiano - Stress - Agentes infecciosos - SERT x/x - AC antiserotonina y antipolímero - Alteración DHEA - Alteraciones eje hipotálamo-hipófiso-adrenal “Síndrome relacionado al estrés“ NO SOLAMENTE - Cambios en metabolismo músculo-esquelético - fibras “ragged-red”, “rubber band” y apolilladas. - alteraciones a nivel de la microvascularización - disminución de enzimas oxidativas - disminución de niveles de somatomedina C - fen. isquémicos musculares sintomáticos VASCULITIS

Ostera D., Lopez Mato A. , Pizzuto G. 2008 WFSBP 2009 RESULTADOS OBTENIDOS I Hemograma completo Acido Fólico ANEMIA INFECCION URINARIA Orina completa F.A.N. a-DNA Enf. Tej. Conectivo Enf . Autoinmune : LES- SAF Latex Artritis Reumatoidea Factor Reumatoideo Antic Anti-Pep. Citrulinada 5 pac + : proceso inflamatorio - 6 pacientes + : ARTRITIS REUMATOIDEA Ostera D., Lopez Mato A. , Pizzuto G. 2008 WFSBP 2009

RESULTADOS OBTENIDOS II Aldolasa CPK Daño estruc. Muscular Mg - Ca - Na - K Alter. Ionometría Cortisol Basal – 18 hs Cortisol post-dexa Cortisol Libre urinario ACTH DHEA Eval . Eje HHA Psichoneuroinmunoendocrinology 25 ; 2000 Cleare 2003 Ostera D., Lopez Mato A. , Pizzuto G. 2008 WFSBP 2009

Ostera D., Lopez Mato A. , Pizzuto G. 2008 WFSBP 2009 RESULTADOS OBTENIDOS II a Alteraciones del Eje Adrenal 42 % HIPOCORTISOLEMIA B – V 14 % PÉRDIDA RITMO 4 % INVERSIÓN RITMO 6% Hipercortisolemia 66 % 200 100 hs Ostera D., Lopez Mato A. , Pizzuto G. 2008 WFSBP 2009

Ostera D., Lopez Mato A. , Pizzuto G. 2008 WFSBP 2009 RESULTADOS OBTENIDOS II b 66 % EJE DISREGULADO 45 % CORTISOL LIBRE URINARIO 15 % NO SUPRESIÓN DEXAMETASONA 29% DHEA DISREGULADA Alteraciones del Eje Adrenal 66% 45 % 29 % 15 % Cort CLU DEX DHE Ostera D., Lopez Mato A. , Pizzuto G. 2008 WFSBP 2009

RESULTADOS OBTENIDOS III Ostera D., Lopez Mato A., Pizzuto G. TSH – T4L Eval. Eje Tiroideo 14% HIPOTIROIDISMO previo SFC FSH - LH Eval. Eje Gonadal Somatomedina C Eval. Eje Somatotrófico 21 % SOMATOMEDINA disminuída Interleukina 6 Alteraciones inmunes Ostera D., Lopez Mato A., Pizzuto G. 2008 WFSBP 2009 13% INTERLEUKINA 6 aumentada

RESULTADOS OBTENIDOS IV Feniletilamina u. Depresión endógena 56% FEA disminuida MOPEG urinario Tras. Ansiedad 38% MOPEG aumentado ZN GENÉTICA Maes 2006 12 % Zn disminuído PROLACTINA STRESS Ostera D., Lopez Mato A. , Pizzuto G. 2008 WFSBP 2009

Ostera D., Lopez Mato A. , Pizzuto G. 2008 WFSBP 2009 RESULTADOS OBTENIDOS V 21 % TRIPTOFANO SÉRICO ELEVADO 46 % SEROTONINA PLAQ DISMINUÍDA 23 % SEROTONINA PLAQUETARIA ELEVADA 6 % 5 HIDROXY INDOL ACET PL DISMINUÍDO Alteraciones Via Serotoninérgica 46 % 23 % 21 % 6% Trip Ser b Ser a 5OH I Ostera D., Lopez Mato A. , Pizzuto G. 2008 WFSBP 2009

Ser pq Cortisol b-v Alt. Eje HHA SFC - FM CONCLUSIONES Triptofano DEX no supr Ser pq Cortisol b-v Triptofano Pérd. Ritmo - inversión 50H I DHEA Alt. Eje HHA Alt. Vía Serotoninergica CLU SFC - FM Zn SOMAT C MOPEG u CD 5 IL 6 FEA U CD 38 TSH CD 26 NK Lopez Mato A. , Pizzuto G. , Ostera D. 2008 WFSBP 2009

Tasas de depresión en pacientes con dolor crónico Las tasas de depresión en Fibromialgia son similares a otras condiciones de dolor crónico Tasas de depresión en pacientes con dolor crónico * * † *P<0.05 comparado con pacientes sin dolor. † Los pacientes se consideraron depresivos si tenian score >55 en la escala de depresión de Zung (autoevaluación). Ahles et al. Pain. 1987;29:105-111. References: 1. Ahles TA, Yunus MB, Masi AT. Is chronic pain a variant of depressive disease? The case of primary fibromyalgia syndrome. Pain. 1987;29:105-111. 2. Arnold LM, Crofford LJ, Martin SA, Young JP, Sharma U, Knapp L. Self-reported levels of depressive and anxiety symptoms in a randomized controlled trial of patients with fibromyalgia. Poster presented at: American College of Rheumatology annual meeting; October 23-28, 2003; Orlando, FL. 3. Giesecke T, Gracely RH, Williams DA, Geisser ME, Petzke FW, Clauw DJ. The relationship between depression, clinical pain, and experimental pain in a chronic pain cohort. Arthritis Rheum. 2005;52:1577-1584. 44

FIBROMIALGIA Y DEPRESIÓN Varios trabajos correlacionan FM con alteración eje adrenal 1 Aumento incidencia situaciones de estrés temprano en FM 2,3,4 Estrés crónico puede desencadenar o exacerbar FM 5 PERO pacientes con FM, aún con depresión, presentan bajos niveles de cortisol, igual que los pacientes con depresión atípica o PTSD 6 Tomada de www.psicofarmacología.info (Tamayo J)

ALTERACIONES DEL CORTISOL NO SON IGUALES A LAS DE LA DEPRESIÓN 66 % eje disregulado 45 % CLU bajo 15 % DST no supresión 29% DHEA disregulada 42% 45 % 29 % 15 % Cort CLU DEX DHE Ostera, López Mato, Pizzuto et al. ALAC.(2) 2009 Acta Bioquímica Clínica Latinoamericana (1) 2010

NIVELES DE GLUTAMATO Y BDNF EN LCR ELEVADOS P<0.001 Nivel de FNDC en LCR (pg/mL) Niveles de FNDC en FCE Sarchielli et al midieron los niveles de glutamato y FNDC en LCR en 20 pacientes con Fibromialgia y 20 controles de edad equivalente Niveles significativamente mayores de FNDC y glutamato fueron encontrados en FCE de los pacientes con Fibromialgia vs. los controles Correlación positiva entre los niveles de FNDC y glutamato en LCR y dolor Nivel de glutamato en LCR (µg/mL) P<0.003 Niveles de glutamato en FCE Niveles de FNDC y glutamato en FCE fueron elevados en los pacientes con Fibromialgia en comparación con los controles.1 El factor neurotrófico derivado del cerebro es un factor de crecimiento nervioso que juega un papel importante en la supervivencia neuronal y en la plasticidad sináptica en los sistemas nerviosos central y periférico. Se cree que FNDC también está involucrado en la plasticidad de las vía nociceptivas en el SNC y en el ganglio de la raíz dorsal y la médula espinal En este estudio, los niveles de FNDC y glutamato en FCE se midieron en 20 pacientes con Fibromialgia y en 20 sujetos control equivalentes que fueron sometidos a punción lumbar para propósitos de diagnóstico. Los controles no estaban tomando ninguna droga desde hacía 2 meses (cuando menos) y las pruebas de FCE y de sangre descartaron enfermedad sistémica o del SNC. Los pacientes con Fibromialgia no habían tomado amitriptilina, ISRSs, gabapentina, benzodiazepinas ni relajantes musculares 2 meses antes de tomar la muestra Los niveles de FNDC y glutamato fueron significativamente mayores en el FCE de los pacientes con Fibromialgia en comparación con los controles (P<0.001 y P<0.003, respectivamente). También se reportó una importante correlación positiva entre los niveles de FNDC y glutamato en FCE (r=0.51, P<0.01) Otro estudio de Harris et al midió los niveles de glutamato con respecto a los niveles de creatina en la ínsula usando una técnica llamada espectroscopia de resonancia magnética de protones. Los cambios en el glutamato/creatina fueron correlacionados positivamente con los cambios en el dolor clínico (r=0.85, P=0.002)2 FCE = fluido cerebroespinal; FNDC = factor neurotrófico derivado del cerebro . Sarchielli et al. J Pain. 2007;8:737-745. Referencias: Sarchielli P, Mancini ML, Floridi A, et al. Increased levels of neurotrophins are not specific for chronic migraine: evidence from primary fibromyalgia syndrome. J Pain. 2007;8:737-745. Harris RE, Sundgren PC, Pang Y, et al. Dynamic levels of glutamate within the insula are associated with improvements in multiple pain domains in fibromyalgia. Arthritis Rheum. 2008;58:903-907. 47

EJE CLHHA STRESS VERSUS DEPRESIÓN Lopez Mato, 99 STRESS  STRESS AGUDO CRONICO    PTSD DEPRESION

PTSD y SFC: Hipoactividad CLHHA El stress postraumático sería la respuesta de stress aguda ante una situación amenazante (física o psíquica) que es vivida cognitiva y biológicamente en forma crónica. La fatiga crónica sería un PTSD gatillado por un situación amenazante física, inmune o infecciosa. Lopez Mato, 00

SSD, TRAUMA Y CORTISOL Lopez Mato A, Beretta P, Maresca T, Velasco F. W.C. Stress, Holanda 2010

HPA AXIS, CIRCADIAN RYTHMS AND FYBROMIALGIA AND CFS Presented as poster Circadian Rhythms International Society of Psychoneuro endocrinology ISPNE Berlin 2011

CORTISOL DISMINUIDO FM Y SFC 52 52

CLU EN FM Y SFC 53 53

CORTISOL Y FATIGA Bajo cortisol salival al despertar y pendiente plana de secreción están asociados a la fatiga. Cambios en su secreción sería la etiología u ocurriría antes en la génesis de la fatiga

CORTISOL Y FATIGA Los resultados concuerdan con que el bajo cortisol puede exacerbar el desarrollo de fatiga o influir en la progresión de condiciones tales como el Síndrome de Fatiga Cronica. Ter Wolbeek et al, 2007 Las causas de secreción baja de cortisol son desconocidas pero factores no incluidos en el estudio como traumas infantiles podrían influir en el cortisol matutino. Tarulla and Gunner, 2006

EJE CLHHA STRESS VERSUS DEPRESIÓN Lopez Mato, 99 STRESS  STRESS AGUDO CRONICO    PTSD DEPRESION

Consecuencias cerebrales de la fibromialgia Menor volumen de Sustancia Gris Cada año de padecer fibromialgia equivale a 9.5 veces la pérdida de Sustancia Gris que en envejecimiento La mayor perdida es en corteza cingular, insula, corteza frontal medial y giro parahipocámpico Tomada de www.psicofarmacologia.info (Tamayo J)

Neuroimágenes en un caso grave de FM Pizzuto, Lopez Mato, Nagel 2009. Abstracts from the IX World Congress of Biological Psychiatry June 2009; Paris, France

MUCHAS GRACIAS ANDREA MARQUEZ LOPEZ MATO www.ipbi.com.ar Instituto de Psiquiatría Biológica Integral www.ipbi.com.ar

Para ampliar info Lopez Mato A SSC y dolor www.plataformafibromialgia.org 2011 Lopez Mato A, Pizzutto G, Ostera D. Sindromes Sensitivos Disfuncionales En: PNIE 3. Ed Sciens 2008 Pizzutto D, Ostera D, Lopez Mato A et al. Fibromialgia. Trabajo multicentrico. ww.aapb.org.ar Beretta P, Lopez Mato A.Tratamiento de los Síndromes Sensitivos Disfuncionales. Revista de Psiquiatria Biológica. Setiembre 2008 Lopez Mato A, Beretta P. Fibromialgia y Síndrome de Fatiga Crónica. Revista de Psiquiatría Latinoamericana Julio 2009 Beretta P, Maresca T. PHI www.fatigayfibromialgia.com.ar www.ipbi.com.ar 2009-2010-2011-2012