Asma y EPOC Curso Posgrado Alejandro Román González Medicina Interna U de A

DEFINICIÓN Enfermedad inflamatoria crónica de las vías respiratorias, en cuya patogenia intervienen diversas células y mediadores de la inflamación, condicionada en parte por factores genéticos y que cursa con hiperrespuesta bronquial y una obstrucción variable al flujo aéreo, total o parcialmente reversible, ya sea por la acción medicamentosa o espontáneamente

Patofisiología Enfermedad inflamatoria

Células y elementos estructurales de la vía aérea implicados en el asma

Moléculas implicadas en el proceso inflamatorio del asma

Mecanismos de obstrucción de la vía aérea en el asma Contracción del músculo liso bronquial Edema de la vía aérea Hipersecreción de moco Cambios estructurales de la vía aérea

DIAGNOSTICO Espirometria Test de metacolina

¿Qué mide la espirometría? Tamaño de pulmones y calibre de bronquios

¿Qué mide la espirometría? Obstrucción = «flujos de aire disminuidos» FEV1 y FEV1/FVC miden obstrucción FEV1 normal: 80% de la FVC

¿El inicio es adecuado? El PEF se genera antes de 0.1 segundos y es altamente dependiente del esfuerzo del individuo

¿La terminación es adecuada? Se establece cuando no se registra cambio en volumen mayor a 25 mL (gráfica VT) durante al menos un segundo, siempre y cuando el sujeto haya exhalado más de 3 segundos (niños menores de 10 años) o más de 6 segundos en individuos de 10 años o más

Patrón normal FVC y relación FEV1/FVC, ambas arriba del LIN El LIN de la relación FEV1/FVC cambia con la edad y puede ser <70% en mayores de 50 años

Patrón obstructivo Relación FEV1/FVC es baja, es decir <LIN La resistencia al flujo de aire esta aumentada y durante el primer segundo de la exhalación forzada sale menos aire de lo normal

Evaluar la respuesta al broncodilatador Se usa el cambio en FEV1 y la FVC posterior al broncodilatador, habitualmente 400 μg de Salbutamol inhalado Una respuesta positiva al broncodilatador se define cuando el FEV1 y/o la FVC mejoran más de 200 mL y más de 12% del valor basal, ambos criterios de cambio, volumen y porcentaje, deben cumplirse El cambio solo en FVC puede estar asociado a mejoría en la hiperinflación pulmonar y también se asocia a menos disnea, por lo que también debe considerarse una respuesta positiva al broncodilatador

Cuando la respuesta al broncodilatador es positiva y la espirometría se normaliza o casi se normaliza, el resultado es compatible con hiperreactividad bronquial, como sucede en el asma

Cuando no existe respuesta positiva al broncodilatador o la respuesta es positiva, pero se mantiene el patrón obstructivo, la espirometría sugiere obstrucción crónica al flujo aéreo, como sucede en el EPOC

Test de metacolina

Sindrome de Asma + Atopia: asma + rinitis alergica + dermatitis atopica Sindrome de Samter: asma + alergia ASA+ polipos nasales ABPA: infiltrados pulmonares + alergia Aspergillus Sindrome de Churg-Strauss: asma + eosinofilia + vasculitis granulomatosa

SEVERIDAD vs CONTROL DEL ASMA Severidad: Intensidad biológica inherente de la enfermedad. Control: Grado al cual las manifestaciones de la enfermedad se atenúan y las metas de la terapia del asma se logran.

CLASIFICACION GRAVEDAD DEL ASMA

TRATAMIENTO SEGUN SEVERIDAD Leve Intermitente Evitar factores de riesgo, inmunoterapia Beta-2 agonistas de corta acción a necesidad Leve Persistente Corticosteroides inhalados (CSI) a bajas dosis o Antileucotrienos Moderada Persistente CSI a bajas dosis + Beta-2 agonistas de larga acción SEVERIDAD Combinación con CSI a altas dosis, antileucotrienos y/o teofilina Moderada Persistente Severa Persistente Esteroides Sistémicos Tto anti-IgE

NIVEL DE CONTROL

CLASES DE MEDICAMENTOS

TERAPIA AEROSOLIZADA pMDI Diskus – Accuhaler Turbuhaler Aerolizer HandiHaler

ESPACIADORES - AEROCAMARAS

INHALADOR DE POLVO SECO El flujo inspiratorio libera el polvo fino evitando la necesidad de la coordinación. No requiere espaciador. Utilidad del contador de dosis. Requiere un flujo inspiratorio mayor. Puede inducir tos en algunos ptes.

MODO DE USO

BASES DEL TRATAMIENTO Asma intermitente: tratamiento aliviador a demanda. Toda asma persistente se controlara más eficientemente con tratamiento supresor de inflamación (necesidad de controlador).

PASO 1: MEDICAMENTO ALIVIADOR A NECESIDAD Pte con síntomas diarios ocasionales de corta duración. β2-agonista inhalado de rápida acción. Si los síntomas son más frecuentes y/o hay deterioro periódico, el pte requiere un medicamento controlador regular (paso 2 o mayor).

PASO 2: MEDICAMENTO ALIVIADOR + UN UNICO CONTROLADOR Corticosteroide inhalado (CSI) a bajas dosis o Antagonista de los receptores de leucotrienos Depende de: Efectos 2rios. Rinitis alérgica concomitante.

Presentación (mcg/dosis) ESTEROIDES INHALADOS Esteroide inhalado Presentación (mcg/dosis) Dosis Bajas Dosis Medias Altas Beclometasona pMDI* 50 250 200-500 500-1000 1000-2000 Fluticasona pMDI* 100-250 250-500 Budesonida pMDI* 200 200-400 400-800 800-1600 Budesonida IPS° 100 400 Ciclesonida pMDI* 80 160 80-160 160-320 320-1280 *pMDI: Inhalador dosis medida presurizado . °IPS: Inhalador de polvo seco

ANTAGONISTAS DE RECEPTORES DE LEUCOTRIENOS Fármaco Dosis adultos Montelukast -Tabletas 4, 5 y 10 mg 10 mg (diario al acostarse) Zafirlukast -Tabletas 20 mg 20 g cada 12 horas Pranlukast -Gránulos 50-70-10 mg -Cápsulas 125 mh 250 mg cada 12 horas

PASO 3: MEDICAMENTO ALIVIADOR + UNO O DOS CONTROLADORES Combinar un corticosteroide inhalado (CSI) a bajas dosis con un β2-agonista inhalado de larga acción. No usar el β2-agonista inhalado de larga acción como monoterapia. CSI bajas dosis + antagonista de los receptores de leucotrienos. CSI bajas dosis + teofilina de liberación prolongada (B).

Β2-AGONISTAS DE LARGA ACCION Salbutamol Formoterol Salmeterol Potencia Moderadamente potente Muy potente Potente Inicio de la acción Rápido Retardado >10 min. Duración de la acción 4 – 6 h >12 h > 12h Selectividad receptor β2 Muy Selectivo Selectivo Altamente selectivo Eficacia Agonista parcial Agonista completo Mecanismo de acción Directo Dependiente de membrana Indirecto Rol clínico Rescate/ uso agudo Rescate y mantenimiento Mantenimiento

Β2-AGONISTAS DE LARGA ACCION Β2 agonista larga acción Presentación (mcg) Dosis FORMOTEROL + BUDESONIDA Turbuhaler (Symbicort®) 4.5/160 9/320 1 – 2 aspiraciones c/12 horas Aerolizer 6/200 (4.5/160) 1 capsula c/12 horas pMDI* 6/200 1 Puff c/12 horas SALMETEROL + FLUTICASONA Diskus (Seretide®) 50/100 50/250 50/500 1 aspiración c/12 horas 25/50 25/125 25/250 2 puff c/12 horas *pMDI: Inhalador dosis medida presurizado .

METILXANTINAS Liberación prolongada (gradual, programada, lenta o retard). Dosis usual: 12-16 mg/Kg/día ÷ en 2 tomas hasta max. 400 mg x 3 días. ↑ según respuesta hasta 18-22 mg/Kg/día ÷ en 2 tomas hasta max. 800 mg

Anticonceptivos orales METILXANTINAS Disminución del metabolismo Alopurinol Cimetidina Quinolonas Eritromicina Anticonceptivos orales Propanolol Vacunación reciente Vejez Obesidad EPOC ICC Cirrosis Infección aguda Aumento del Metabolismo Carbamazepina Fenobarbital Fenitoina Juventud Tabaquimos Rifampicina

PASO 4: MEDICAMENTO ALIVIADOR + DOS O MAS CONTROLADORES La selección del tto dependerá de las selecciones previas en los pasos 3 y 4. Mientras sea posible, ptes no controlados en paso 3 deben ser remitidos. Combinar un corticosteroide inhalado (CSI) en dosis medias o altas con un β2-agonista inhalado de larga acción. CSI en dosis medias o altas + antagonista de los receptores de leucotrienos. CSI en dosis medias o altas + teofilina de liberación prolongada (B).

PASO 5: MEDICAMENTO ALIVIADOR + OTRAS OPCIONES DE CONTROLADOR Adición de esteroides orales puede ser efectiva (D) pero asociada a efectos 2rios. Severos (A). La adición de tto anti-IgE (Omalizumab) mejora el control cuando no se ha alcanzado con otras medicaciones (A).

Omalizumab

TRATAMIENTO ESCALONADO - GUIA ESPAÑOLA GEMA

MANTENER EL CONTROL DEL ASMA Al conseguir el control, el monitoreo es esencial para: Mantener el control. Establecer el tto en en la dosis o paso menor. DIALOGO con el pte.

DESESCALAR EL TTO CUANDO EL ASMA ES CONTROLADA Cuando ha sido controlada con CSI en dosis medias-altas: ↓ 50% la dosis c/3 meses (B). Cuando ha sido controlada con CSI en dosis bajas: cambiar a dosis una sola vez al día (A). Cuando ha sido controlada con CSI y LABA: ↓ 50% la dosis del CSI (B). Si el control se mantiene, ↓ a CSI en dosis baja y suspender el LABA (D). Control ≥ 1 año a la dosis mas baja de controlador sin recurrencias: suspender controlador (D).

ASCENSO DEL TTO EN RESPUESTA A LA PERDIDA DE CONTROL Rápido inicio de β2-agonistas inhalados de corta y larga acción proveen alivio temporal hasta que se supere la causa del deterioro. La necesidad de dosis repetida por >1-2 días señala la necesidad para incremento en la terapia controladora. ↑ CSI no ha demostrado ser efectiva (A). Terapia SMART (Single Maintenance And Reliever Therapy) (A). Tto de la exacerbación.

GRADO DE CONTROL

TRATAMIENTO NO RECOMENDADO β2 agonistas orales. β2 agonista de larga acción SOLO (sin esteroide). Esteroides sistémicos a largo plazo (especialista). Antihistaminicos. Ketotifeno. Mucolíticos.

DESENCADENANTES CRISIS

ASMA MORTAL FACTORES DE RIESGO

MANEJO DE LA CRISIS EN CASA

EVALUACION DE LA SEVERIDAD

TRATAMIENTO INICIAL Y RESPUESTA

TTO TEMPRANO Primeros 10´. Impacta mortalidad.

OXIGENOTERAPIA Monitorizar saturación de O2 (cianosis < 40 mm Hg). Preferir la pulsoximetría a los gases arteriales. Mantener Sat O2 ≥90%. Oxígeno humidificado (alivia la disnea y ayuda en la broncodilatación). Hipoxemia leve usualmente corregida con O2 2 – 4 L/min por cánula nasal.

β2 AGONISTA INTRAVENOSO Beneficio clínico cuestionable. Solo recomendable en ptes. donde no se pueda dar la vía nebulizada. Riesgos clínicos potenciales obvios.

DISPOSITIVOS PARA AEROSOLES

ADRENALINA vs β2 AGONISTA NEBULIZADO No hay ventaja. Tener presente riesgos.

BRONCODILATADORES: β2 AGONISTAS β2 agonista corta acción Presentación Dosis SALBUTAMOL pMDI* 100 mcg/puff 4-8 puff c/20´ hasta 4 horas, luego c/1-4h a/n Sln para nebulizar 5 mg/ml = 20 gotas (1 gota = 250 mcg) 2.5-5 mg c/20´ x 1h, luego 2.5-10 mg c/1-4h a/n o 10-15 mg/h continuo TERBUTALINA 2.5 y 10 mg/ml = 20 gotas Idem a salbutamol LEVOSALBUTAMOL 50 mcg/puff 0.63 y 1.25 mg en 2.5ml (respula) 1.25-2.5 mg c/20´ x 1h, luego 1.25-5 mg c/1-4h a/n (continuo?)

β2 AGONISTA NEBULIZADO Diluir en un mínimo de 3 ml con un flujo de 6-8 lt/min. Mayor efectividad en mejorar función pulmonar y ↓ hospitalización con administración continua comparada con la intermitente del β2 agonista. No diferencia entre administración regular o a demanda del β2 agonista. ADMISION HOSPITALARIA

β2 AGONISTA NEBULIZADO Diluir en un mínimo de 3 ml con un flujo de 6-8 lt/min. Mayor efectividad en mejorar función pulmonar y ↓ hospitalización con administración continua comparada con la intermitente del β2 agonista. No diferencia entre administración regular o a demanda del β2 agonista. MEJORIA DE SINTOMAS

DISPOSITIVO ESPACIADOR Prolonga la porción horizontal del dosificador. Elimina necesidad de coordinacion entre la inspiración y el disparo. ↑ deposito pulmonar.

β2 AGONISTA NEBULIZADO vs pMDI CON ESPACIADOR Igual efectividad en mejorar función pulmonar. Similar tasa de hospitalización en asma no amenazante para la vida. ADMISION HOSPITALARIA

BRONCODILATADORES: ANTICOLINERGICOS Anticolinergico corta acción Presentación Dosis IPRATROPIO pMDI* 20 mcg/puff 4-8 puff c/20´ a/n, por hasta 3 horas Sln para nebulizar 0.25 mg/ml = 20 gotas (1 gota = 12.5 mcg) 0.5 mg c/20´ x 1h, luego a/n IPRATROPIO + SALBUTAMOL 20/100 mcg/puff 8 puff c/20´ a/n, por hasta 3 horas 0.5/2.5 mg en 2.5ml (vial) 2.5 ml c/20´ x 1h, luego a/n IPRATROPIO + FENOTEROL 20/50 mcg/puff 0.25/0.5 mg/ml = 20 gotas *pMDI: Inhalador dosis medida presurizado . a/n: a necesidad

IPRATROPIO AÑADIDO AL β2 AGONISTA Inicio lento de acción. No como monoterapia. Usar agregado al β2 agonista para una broncodilatación mayor y más duradera. No aparente beneficio luego de la hospitalización.

IPRATROPIO AÑADIDO AL β2 AGONISTA ADMISION HOSPITALARIA

ESTEROIDE SISTEMICO Efectividad en: Tasas de hospitalización Recaídas Duración de síntomas Requerimientos de β2 agonista NNT: 10 (recaída) Tasa recaida

ESTEROIDE SISTEMICO TEMPRANO Primeros 90´. NNT: 8. Dosis: 50 – 100 mg/día prednisona o equivalente en 1 o 2 dosis por 5-10 días. No requiere ↓ titulada. Independiente de la vía Admision hospitalaria 25 mg prednisona = 100 mg hidrocortisona

ESTEROIDE INHALADO Inhibición del depósito local de catecolaminas (efecto no genómico). Reduce edema de la VA. Mejor que el placebo. Tasa de hospitalizacion

ESTEROIDE INHALADO No usar como sustituto del sistémico. Utilidad de uso concomitante con el esteroide sistémico?? Beclo: 0.2-1 mg c/30´. Fluti: 0,5-1 mg c/10´. Bude: 0.8-2 mg c/30-60´. Tasa de admision

ESTEROIDE INHALADO AL ALTA Oportunidad de inicio de terapia controladora. Disminución de recaídas.

ESTEROIDE DE DEPOSITO No adherencia frecuente (≈50%). No hay superioridad con el régimen oral. Dosis única e IM: Betametasona (6 mg fosfato sódico + 6 mg acetato en 2 ml – Celestone cronodose®) Dexametasona (10 mg fosfato sódico - Decadron®) Metilprednisolona (80-160 mg succinato sódico - Solu-medrol®) Triamcinolona (40 mg acetonido – Kenacort IM®)

ESTEROIDES - CONCLUSION Sistémicos: todos los pacientes. Uso temprano (Primeros 90´). Sistémico: efecto independiente de la vía. Administrar concomitante con esteroide inhalado (opcional) incluso al alta (recomendable). Si no adherencia: Esteroide de deposito.

FORMOTEROL Rápido inicio de acción: 1-3´. Duración de acción larga: 12 horas. 12 mcg c/30´ por 3 IPS. Equivalente a β2 de corta acción. Combinación con CSI?

SULFATO DE MAGNESIO Relaja musc. liso, ↓ ACh y efecto antiinflamatorio. 2 g IV en 20´.

MAGNESIO NEBULIZADO 145 – 384 mg en Sln isotonica. No diferencia.

AMINOFILINA Utilidad dudosa. 6 mg/Kg en 30´, seguido de 0.5 – 0.9 mg/Kg/hora.

TRATAMIENTO NO RECOMENDADO O NO UTIL Antileucotrienos orales. Metilxantinas orales (teofilina). Hidratación agresiva. Antibioticos. Mucolíticos. Sedación. Terapia respiratoria.

EVALUACION DE LA SEVERIDAD

ESTEROIDE SISTEMICO Efectividad en: Tasas de hospitalización Recaídas Duración de síntomas Requerimientos de β2 agonista Sin and Man, Arch Int Med 2002

EPOC

EPOC Presencia de obstrucción crónica y poco reversible al flujo aéreo que se asocia con una reacción inflamatoria Enfermedad prevenible y tratable Progresiva

GOL D lobal Initiative for Chronic bstructive ung isease

Epidemiología La EPOC es la cuarta causa de muerte en USA (detrás de la cardiopatía, cancer y enfermedad cerebrovascular). En el año 2000 la OMS estimó 2,74 millones de muertes en el mundo por EPOC. De 1990 al 2020 la EPOC pasará del puesto 12º al 5º dentro de las enfermedades de mayor coste para la sociedad.

Cambio en la mortalidad ajustado por edades, U.S., 1965-1998 3.0 Cardiopatía ACV Otras pat CV EPOC Todas otras causas 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 –59% –64% –35% +163% –7% 1965 - 1998 1965 - 1998 1965 - 1998 1965 - 1998 1965 - 1998

Airflow obstruction in COPD is largely due to emphysema, characterized by disruption of the alveolar walls, along with inflammation of lung tissue, fibrosis, and mucus plugging in the distal airways (Panel A, normal distal airway surrounded by intact alveolar walls; Panel B, abnormal distal airway surrounded by disrupted alveolar walls). Alveolar attachments provide a radial tethering effect that is essential for keeping small airways patent in the normal lung. Airways narrow at smaller lung volumes because of decreased lung elasticity and weaker tethering effects. Consequently, maximal expiratory airflow decreases as the lung empties and ceases at 25 to 35% of total lung capacity. The remaining air is termed the residual volume. In patients with COPD who have emphysema, the disruption of alveolar attachments, coupled with distal airway disease, causes a substantial decrease in maximal expiratory airflow (Panel A, normal flow; Panel B, reduced flow). Residual volume may account for as much as 60 to 70% of predicted total lung capacity. Patients with COPD must breathe at larger lung volumes to optimize expiratory airflow, but this requires greater respiratory work because the lungs and chest wall become stiffer at larger volumes. These effects are accentuated with exercise. A normal respiratory system meets the increased ventilatory demands of exercise by increasing both tidal volume and respiratory rate, with little change in the final end-expiratory lung volume. In patients with COPD, the respiratory rate does increase in response to exercise, but with insufficient expiratory time, breaths become increasingly shallow and end-expiratory lung volume progressively enlarges (Panel A, normal response to exercise; Panel B, response with COPD). This phenomenon is called dynamic hyperinflation and is thought to be an important factor in the reduction of exercise capacity and the development of dyspnea.

è ESPIROMETRÍA DIAGNOSTICO EXPOSICIÓN A FACTORES DE RIESGO SÍNTOMAS Tos Tabaco Expectoración Ocupacionales Contaminación interior/exterior Disnea è ESPIROMETRÍA

Determinantes de la gravedad en EPOC Severidad de los síntomas Severidad de la limitación al flujo aéreo Frecuencia y severidad de las exacerbaciones Presencia de complicaciones de la EPOC Presencia de insuficiencia respiratoria Comorbilidad Estado de Salud General Número de fármacos necesarios para controlar la enfermedad

Clasificación por severidad

Escala de disnea modificada del Research Council (MMRC) Grado Características Ausencia de disnea excepto al realizar ejercicio intenso 1 Disnea al andar deprisa en llano, o al andar subiendo una pendiente poco pronunciada 2 La disnea le produce una incapacidad de mantener el paso de otras personas de la misma edad caminando en llano o tener que parar a descansar al andar en llano al propio paso 3 La disnea hace que tenga que parar a descansar al andar unos 100 metros o después de pocos minutos de andar en llano 4 La disnea impide al paciente salir de casa o aparece con actividades como vestirse o desvestirse

Reducir los factores de riesgo: Aspectos clave La reducción de la exposición personal total al humo del tabaco, contaminantes ocupacionales (polvos, agentes químicos), y a contaminantes del aire interior y exterior son objetivos importantes para prevenir el inicio y la progresión de la EPOC. El abandono del tabaquismo es la intervención más eficaz -y coste efectiva- para reducir el riesgo de desarrollo de la EPOC y frenar su progresión (Evidencia A).

Breve estrategia para ayudar al paciente a decidirse a dejar de fumar Preguntar: Identificar sistemáticamente a todos los fumadores en cada visita. Advertir: Transmitir la imperiosa necesidad del abandono del tabaco a todos los fumadores. Investigar: Determinar la voluntad de realizar un intento de abandono. Ayudar: Guiar al paciente en la retirada. Planificar: Plantea las visitas de seguimiento. Breve estrategia para ayudar al paciente a decidirse a dejar de fumar

Broncodilatadores Los fármacos broncodilatadores son cruciales en el tratamiento sintomático de la EPOC. La vía inhalada es de elección. La elección entre anticolinérgicos, agonistas beta2, teofilinas y la combinación de entre ellos depende de la disponibilidad de la medicación y de la respuesta individual de cada paciente desde la perspectiva de la efectividad para aliviar los síntomas y los efectos secundarios.

BRONCODILATORES Beta2-Agonistas : Acción corta: Salbutamol; Terbutalina Acción prolongada: Formoterol; Salmeterol Anticolinérgicos: Acción corta: Bromuro de Ipratropio Acción prolongada: Bromuro de Tiotropio Teofilina

Broncodilatadores Acción corta son utilizados a demanda o como tratamiento de base para prevenir o reducir los síntomas. Acción prolongada más efectivos y convenientes que con broncodilatadores de corta duración, pero tiene un costo superior. El uso combinado de fármacos con diferentes mecanismos y duración de acción podría aumentar el grado de broncodilatación, con efectos secundarios similares o inferiores.

ESTEROIDES INHALADOS El tratamiento regular con glucocorticoides inhalados no modifica la caída progresiva del FEV1 en pacientes con EPOC (Evidencia A). La curva dosis-respuesta y los efectos secundarios a largo plazo de los glucocorticoides inhalados en la EPOC no son conocidos.

Esteroides Tratamiento regular con glucocorticoides inhalados es adecuado en pacientes sintomáticos con FEV1<50% (Estadio grave [III] y Muy grave [IV]) y exacerbaciones repetidas (por ejemplo, 3 en los últimos 3 años). Reduce el número de exacerbaciones y mejora la calidad de vida

LABA mas CSI Más efectiva que la de sus componentes individuales

Tratamiento de la EPOC estable Aspectos clave El tratamiento crónico con corticoides sistémicos debería evitarse Todos los pacientes se benefician de rehabililtación La administración de oxígeno (>15 horas por día) regular a largo plazo en pacientes con insuficiencia respiratoria crónica ha demostrado que aumenta la supervivencia

Tratamiento de la EPOC Evitar factores de riesgo Abandono del tabaquismo Reducción de la contaminación en espacios cerrados. Reducción de exposición ocupacional Vacunación influenza

Tratamiento de la EPOC Estadio 0: En Riesgo Características Tratamiento Sintomas crónicos Tos Esputo Espirometría normal Evitar factores de riesgo

Tratamiento de la EPOC Estadio 1: Leve Características Tratamiento FEV1/FVC < 70 % FEV1 > 80 % del valor de referencia Con o sin síntomas crónicos Broncodilatadores de acción corta a demanda

Tratamiento de la EPOC Estadio 2: Moderado Características Tratamiento FEV1/FVC < 70% 50% < FEV1< 80% del valor de referencia Con o sin síntomas crónicos Broncodilatadores de acción corta a demanda Tratamiento regular con uno o más broncodilatadores de acción prolongada Rehabilitación

Tratamiento de la EPOC Estadio III: Grave Características Tratamiento FEV1/FVC < 70% 30% < FEV1 < 50% del valor de referencia Con o sin síntomas crónicos Broncodilatadores de acción corta a demanda Tratamiento regular con uno o más broncodilatadores de acción prolongada Glucocorticosteroides inhalados si existen exacerbaciones repetidas Rehabilitación

Tratamiento de la EPOC Estadio IV: Muy Grave Características Tratamiento Broncodilatadores de acción corta a demanda Tratamiento regular con uno o más broncodilatadores de acción prolongada Glucocorticosteroides inhalados si existen exacerbaciones repetidas Tratamiento de las complicaciones Rehabilitación Oxigenoterapia continua si existe insuficiencia respiratoria Considerar opciones quirúrgicas FEV1/FVC < 70% FEV1 < 30% del valor de referencia o FEV1 < 50% del valor de referencia más insuficiencia respiratoria crónica

Comparación efecto broncodilatador FORMOTEROL INDACATEROL SALMETEROL Inicio de Acción 3-5 min. 5 min 20 min Duración de acción 12 horas 24 horas Vida Media 10-14 horas 30-35 horas 5.5 horas Excreción Urinaria Fecal Para indacaterol: Onset of action was assessed by the time to reach maximal inhibition of contraction following the initial 30 min drug administration phase and intrinsic duration of action from the time for the response to decay to 50% of themaximal response during the washout phase. Micromedex J. Med. Chem. 2010, 53:3675–3684 Lacy C. et al. Drug Information Handbook 19th edition. 2010-2011

Lipofilicidad otorga mayor duración de acción Bifase Acuosa Salbutamol Formoterol Salmeterol Hidrofilico (hidrosoluble) No es retenido por la porción lipofilica de la MC Rápidamente removido por difusión The LABA, salmeterol, is thought to have a long duration of action as a result of its lipophilicity. It dissolves in the lipid bilayer of the cell membrane where it is held for comparatively long periods of time, being gradually released to stimulate the β2-receptors over a period of 12 hours. In contrast, the SABA, salbutamol, is hydrophilic which causes immediate β2-receptor stimulation but is quickly removed from the receptors by diffusion. Foradil® has a unique chemical structure that makes it both fat-soluble and water-soluble. As a result, some of the drug binds immediately with the β2-receptors in the cell membrane, thus resulting in a rapid onset, while some dissolves in the fatty layer of the cell membrane to be released slowly. This slow release from the lipid layer of the cell membrane ensures a continual slow supply of drug to occupy the receptor, thus resulting in a long duration of action, similar to that of salmeterol. Reference Anderson GP. Formoterol: pharmacology, molecular basis of agonism, and mechanism of long duration of a highly potent and selective beta 2-adrenoceptor agonist bronchodilator. Life Sci 1993;52:2145–60. Parcialmente lipofilico e hidrofilico Alguna retención por la porción lipofílica de la MC Liberación lenta de la membrana celular Lipofilico (liposoluble) Retenido por la porción lipofilica de la MC Liberación lenta de la membrana celular Anderson GP. Life Sci 1993

Farmacocinética Indacaterol Inicio efecto: 5 minutos Concentración Plasmática: 15 minutos- 1hora Vida Media: 30-35 horas. Tiende a acumularse en el tiempo. CYP 450: 1A1 < 2D6 < 3A4. Excreción (fecal 55%, renal 1%) Drugs of today 2010, 46(3): 139-150 Dossier 2009

Device Breezhaler® Inhaladores de polvo seco (DPIs) son usados comúnmente para administrar medicamentos para tratamiento de EPOC. Breezhaler® es un nuevo inhalador de polvo seco de dosis única (en cápsulas) When drug treatments are given via the inhaled route, the GOLD guidelines recommend that attention is given to effective drug delivery.1 COPD patients can have difficulty in using metered-dose inhalers (MDIs) so dry powder inhalers may be preferable. When patients have a reduced inspiratory flow, a low-resistance DPI that is relatively insensitive to changes in airflow may be beneficial.2 In the following slides we introduce the Breezhaler, a new single-dose dry powder inhaler, designed to be a low resistance device suitable for COPD patients. References 1.Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD). Global Strategy for the Diagnosis, Management and Prevention of COPD, updated 2008. Available from http://www.goldcopd.org. 2. Janssens W, VandenBrande P, Hardeman E, et al. Inspiratory flow rates at different levels of resistance in elderly COPD patients.Eur Respir J 2008; 31: 78–83. *Janssens 2008

Baja resistencia al flujo aéreo Breezhaler® fue diseñado como un dispositivo adecuado para su uso por todos los pacientes con EPOC. Baja resistencia al flujo aéreo Adecuado para todos los pacientes con EPOC Retroalimentación visual/audible Se oye (zumbido de la capsula) Se siente (sabor a lactosa) Se ve (capsula vacía) Tamaño compacto Bien aceptado por los pacientes The currently available dry powder inhalers (DPIs) with medium to high air flow resistance tend to need a high airflow to trigger the inhalation process. However, patients with COPD and bronchoconstriction may struggle to generate the required flow rate with a high resistance device.1 The Breezhaler has a low airflow resistance, suitable for use by patients with COPD, even those with severe disease.2 Experience to date suggests that the device is well accepted by patients with COPD. During indacaterol Phase III studies, more than 350,000 Breezhalers were used successfully. Only 21 (0.006%) were returned.2 References 1. Janssens W, VandenBrande P, Hardeman E, et al. Inspiratory flow rates at different levels of resistance in elderly COPD patients.Eur Respir J 2008; 31: 78–83 2. Pavkov R, Singh D, Rietveld I. Concept1 (a new single dose dry powder inhaler) Peak Inspiratory flow rate study with COPD patients. Poster presented at Respiratory Drug Delivery 2008, May 11–15, Arizona, USA. 2. Novartis Data on File (Concept1 and comparator devices QAB149B_CDER_Final report_01: Clinical complaint device evaluation report). 1. Pavkov et al. Respiratory Drug Delivery 2008

Diagnóstico Exacerbación aguda de EPOC Definición Cambio agudo en la situación clínica basal del paciente mas allá de la variabilidad diaria Cursa con aumento de la disnea, de la tos o de la expectoración Suficiente para justificar un cambio terapéutico.

Causa precipitante Infección del árbol traqueobronquial: 50 – 60% Polución del aire 10%: -Tabaquismo -Exposición ocupacional Causa no identificable 30%

Hospitalización Edad EPOC severo (VEF1 <50%) Criterios de hospitalización Aumento marcado de la intensidad de los síntomas Falta de respuesta al tratamiento inicial Mal soporte social Factores de riesgo para morir de una exacerbación: Edad EPOC severo (VEF1 <50%) Diabetes y otras comorbilidades Pre-UCI

Tratamiento pH 7.34 CO2 45 PO2 52 Broncodilatadores – Aumento de la dosis / Frecuencia Oxígeno Profilaxis TVP VMNI VMI Corticoesteroides sistémicos Metilxantinas Aumento de la severidad

Broncodilatadores – Aumento de la dosis / Frecuencia Tratamiento Broncodilatadores – Aumento de la dosis / Frecuencia Salbutamol 2,5mg (10 gotas) diluido en 3cc de SSN c/1-4h Igual efectividad Salbutamol 4 – 8puff con espaciador c/1-4h

Broncodilatadores – Aumento de la dosis / Frecuencia Tratamiento Broncodilatadores – Aumento de la dosis / Frecuencia Bromuro de Ipatropium

Broncodilatadores – Aumento de la dosis / Frecuencia Tratamiento Broncodilatadores – Aumento de la dosis / Frecuencia Bromuro de Ipatropium + b-agonistas ‘‘Si no ocurre una respuesta rápida a los b-agonistas, se recomienda la adición de un anticolinergico; aunque la evidencia de la efectividad de esta combinación es controversial’’

Corticoesteroides sistémicos Tratamiento Corticoesteroides sistémicos Evidencia A Dosis Prednisolona 30 – 40mg/día Metilprednisolona 60 – 125mg IV c/6h Hidrocortisona 50mg IV c/6h Duración: 7 a 10 días

Indicaciones de VM no invasiva

Ventilación no invasiva Evidencia A Mejora la acidosis respiratoria y disminuye pCO2 Disminuye la severidad de la disnea Disminuye días de hospitalización Disminuye mortalidad y tasa de intubación

Ventilación mecánica no invasiva Contraindicaciones Inestabilidad hemodinámica Pacientes que puedan cooperar Riesgo alto de broncoaspiración Secreciones copiosas o viscosas Cirugía facial reciente o gastroesofágica Trauma cráneo-facial

Pacientes con exacerbación que requieren ventilación mecánica Diagnóstico Exacerbación aguda de EPOC Criterios para infección bacteriana sobreagregada Pacientes con: Aumento de la purulencia del esputo + Aumento del volumen del esputo + Aumento de la disnea Pacientes con exacerbación que requieren ventilación mecánica

Tratamiento antibiótico Paciente con exacerbación leve sin factores de riesgo: b-Lactámico. Doxiciclina. TMP/SMX durante 3 – 7 días Riesgo para Pseudomonas Hospitalización reciente 4 cursos de antibióticos en el ultimo año Aislamiento previo EPOC severo Riesgo de malos resultados Comorbilidades Exacerbaciones frecuentes (>3/año) Antibióticos en los últimos 3 meses b-Lactámico/Inhibidor de b-lactamasa Cefalosporinas 2ª y 3ª generación Fluoroquinolonas respiratorias b-Lactámico antiseudomona --Piperacilina-tazobactam

b-Lactámico/Inhibidor de b-lactamasa + Claritromicina Mínimo 5 días

Vacunación Influenza Aplicación anual Neumococo >65 años <65 años si VEF1 <40% Dosis única Dosis única y… Segunda dosis luego de 5 años

Mediana 266 (277-313) vs 174 (143-215) p<0.001

Resultados 741 exacerbaciones azitromicina 900 exacerbaciones placebo Tasa 1.48 vs 1.83. p=0.01 0.83 (0.72-0.95) Fcia de exacerbaciones fue mas baja en azitromicina independiente de la tasa NNT 2.86