Tratamiento etiológico de la enfermedad de Chagas Adelina Riarte Instituto Nacional de Parasitología Dr M Fatala Chaben. ANLIS CG Malbrán. Ministerio de Salud. Neuquén Junio 2009

Most neglected diseases Neglected diseases Global diseases  Infectious diseases can be considered neglected when: there is a lack of effective, affordable, or easy to use drugs treatments. Neglected diseases accounted for over 10% of the global diseases burden. Most neglected diseases are kala-azar, Chagas disease and sleeping sickness. Most patients live in developing countries and are too poor to pay for drugs. The pharmaceutical industry has traditionally ignored these diseases. Out of 1393 new drugs marketed between 1975-1999, only 16 were for neglected diseases. The solution lies in the social contract between the public and private sectors. Infectious diseases can be considered neglected when: there is a lack of effective, affordable, or easy to use drugs treatments. Most neglected diseases Infectious diseases can be considered neglected when: there is a lack of effective, affordable, or easy to use drugs treatments. Most neglected diseases are kala-azar, Chagas disease and sleeping sickness. Neglected diseases Three types of diseases World pharmaceutical market more than $400 bn in 2002   Gavin Yarney. BMJ 325, 176-177, 2002

RECOMENDACIONES COMITES DE EXPERTOS. OPS. 1998 Realizar tratamiento específico en Infección congénita Fase aguda Fase crónica reciente Fase crónica tardía Dosis Infección Congénita Nifurtimox (NI) 10-15 mg/kg/d Benznidazol (BZ) 8-10 mg/kg/d Infección Aguda  40 kg NI: 10-12mg/kg/d BZ: 8mg/kg/d  40 kg NI: 8mg/kg/d BZ: 5mg/kg/d Infección Crónica Reciente NI: 8-10mg/kg/ Tiempo de tratamiento 30-60 días en 2 dosis diarias

Resolución Ministerial N° 1870 del 23 de noviembre de 2006 GUIAS PARA LA ATENCION DEL PACIENTE INFECTADO POR Trypanosoma cruzi (ENFERMEDAD DE CHAGAS) Resolución Ministerial N° 1870 del 23 de noviembre de 2006 Ministerio de Salud y Ambiente de la Nación. Argentina. 2006

Recomendaciones para realizar tratamiento parasiticida Enfermedad de Chagas congénita Fase aguda de cualquier naturaleza (incluye exacerbaciones en inmucomprometidos) Fase crónica indeterminada en niños y adolescentes menores de 15 años Trasplantes de órganos (incluye reactivaciones o transmisión por el trasplante en pacientes inmunocomprometidos o infección por VIH) Accidentes de laboratorio o quirúrgico

No existe recomendación para pacientes No existe recomendación para pacientes mayores de 15 años o adultos, dada la escasa evidencia cientifica El tratamiento se administrará en aquellos pacientes que lo requieran y si el médico acuerda con el tratamiento.

Recomendaciones para realizar tratamiento parasiticida Iniciar el tratamiento a dosis bajas hasta el 4° día El tratamiento se debe realizar bajo estricta supervisión del sistema de salud. Supervisión semanal durante el tratamiento. De no poseer experiencia buscar asesoramiento adecuado Realizar tres controles de laboratorio (para evaluar efectos adversos) Inicial A los 20-25 días A los 45 días Durante la administración del tratamiento NO se deben tomar bebidas alcohólicas

Recomendaciones para realizar tratamiento parasiticida En mujeres en edad fértil se debe realizar contracepción durante los 60 días. No se debe realizar tratamiento en mujeres embarazadas Para administrar tratamiento parasiticida la vivienda del paciente debe estar libre de triatominos La curación se obtiene con la negativización de los estudios parasitológicos y serológicos en fase indeterminada

Adherencia a la dosis de la medicación y al tiempo de tratamiento correctos a los controles clínicos y de laboratorio post tratamiento Eficacia por medios parasitológicos y serológicos en fase indeterminada y por no progresión de la enfermedad clínica de la enfermedad de Chagas

Ficha de control de tratamiento y adherencia Fecha 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 1ª 2a. 25 26 27 28 29 30 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 44 45 46 47 48 Describir efecto adverso, tiempo de aparición, duración y tratamiento administrado (si se administró). Reanuda tratamiento?

Infección congénita por T.cruzi Tratamiento parasiticida El tratamiento es obligatorio para toda transmisión vertical positiva dado que es seguro y 100% eficaz hasta el año de edad Los medicamentos a utilizar son benznidazol y nifurtimox, discontinuo en América Latina. (WHO, Control of Chagas disease. WHO. Technical Report Series, N° 905, Geneva 2002)

Infección congénita por T.cruzi Tratamiento parasiticida Dosis: Benznidazol (Radanil ® Roche): 5-7 mg/kg/d Nifurtimox (Lampit ®Bayer): RN hasta 2 meses: 10mg/kg/ en 3 tomas/día Lactantes, 1ª y 2ª infancia: 10mg/kg/ en 3 tomas/día Adolescentes y adultos jovenes: 10mg/kg/ en 3 tomas/día Adultos: 10mg/kg/ en 3 tomas/día )máximo 700 g/día) Tiempo: 60 días Tratamiento ambulatorio, estricta supervisión médica, administrado diariamente o semanalmente de acuerdo a la adherencia observada por los padres.

Infección congénita por T.cruzi Evaluación de eficacia terapéutica Control post tratamiento Deben ser realizados cada 3 meses hasta 1 año post tratamiento, por serología convencional o nuevos métodos serológicos con antígenos no convencionales Falla terapéutica Si la serología convencional o no convencional no se negativiza hasta el año post tratamiento deberá considerarse falla terapéutica y realizar “eventualmente” nuevo tratamiento según cada caso particular

Eficacia del tratamiento parasiticida Enfermedad de Chagas congénita: 86 niños (15 d- 10 años): Curación por negativización serológica 100% cuando fueron tratados en el 1er mes de vida 98% cuando el tratamiento se inicio antes de los 3 años de edad H Freilij, M Biancardi. Enfermedad de Chagas congénito. Congreso Virtual de Enf ermedad de Chagas. 2003. Sitio: CENETROP

Enfermedad de Chagas aguda Tratamiento parasiticida Benznidazol y nifurtimox son efectivas en Anular la parasitemia Anular los síntomas y signos de la enfermedad La eficacia del tratamiento es del 60 – 85% Variaciones geográficas se han observado en la eficacia No existen en la actualidad fórmulas pediátricas

Eficacia del tratamiento parasiticida en niños menores de 15 años Forma Clinica Diseño Edad (años) Tiempo Tto (días) Grupos experimentales Punto final primario Efectos Adversos Indetermi-nada (n:120) Crónica inicial (9) Ensayo cerrado aleatorizado (ECA) 7-12 60 Benznida-zol (64) 7.5 mg/kg/d Placebo (65) Seroconversión negativa a los 3 años: 58%. A los 6 años: 75% Rush cutáneo y prurito (12.5 vs 3.1%) ECA 6-12 Benznida-zol (55) 5 mg/kg/d Placebo (51) Seroconversión negativa a los 4 años: 62%. Xenodignóstico negativo: 5 vs 51% Alteraciones intestinales

Eficacia del tratamiento parasiticida en niños menores de 15 años Referencias: de Andrade AL et al: Randomized trial of efficacy of benznidazole in treatment in the indeterminate phase of Chagas disease. Lancet 348: 1407-1413, 1996 Sosa Estani S et al. Efficcy of chemotherapy with benznidazole in children in the indeterminate phase of Chagas disease. Am J trop Med &Hyg 59: 526.529, 1998

Seguimiento: > 8 años R Viotti, C Vigliano, B Lococo, A Armenti and A Lapuente. Amer Coll of Cardiology Supp C 31. Pag 195c Abs 1606 (1998). Chronic chagasic cardiomiopathy: Clinical and serologic evaluation with and without benznidazol in long term follow-up Población: 163 pacientes tratados con benznidazol (TP) and 123 no tratados (PNT) Seguimiento: > 8 años Serología: 3 serologías positivas en la admisión y al fin del estudio Análisis electrocardiográfico y clasificación clínica de acuerdo a la clasificación de Kuschnir Evaluación por: Nuevos cambios en el ECG (NCE) Cambios en el grupo clínico (CGC) Títulos serológicos  

Resultados Evolución serológica  3+: 77/163 PT(47%) vs 94/123 PNT (76%). p<0.00001  1-: 36/163 PT (22%) vs 16/123 PNT (13%). p< 0.05   2-: 19/163 PT (12%) vs 5/123 PNT (4%). p< 0.02 3-: 31/163 PT 19% vs 8/123 PNT (6%). p<0.002 NCE: 7/12 PT (6%) vs 27/135 PNT (20%). p< 0.001 CGC: 8/122 PT ( 6%) vs 20/135 (15%). p< 0.003

Evolución clínica 7 pacientes presentaron NCE 2 PT y 5 PNT Ningún paciente con 3 reacciones serológicas negativas presentaron NCE. 7 pacientes presentaron NCE 2 PT y 5 PNT   3 pacientes presentaron CGC, 1PT y 2 PNT   20 pacientes con 3 reacciones serológicas negativas: todos con xenodiagnóstico (-) sin NCE o CGC.

Conclusiones 1- la evolución serológica así como la evolución clínica fueron diferentes en PT en comparación a los PNT. 2- es posible obtener cura parasitológica y mejorar la evolución clínica en PT con miocardiopatía chagásica crónica.  

Primarios y secundarios Autor País (Año) Participantes (% FI) Intervención N de pacientes Puntos finales Primarios y secundarios Andrade AL de. Brasil, 1996 Niños en edad escolar (90%) Benznidazol (64) Placebo (65) Seroconversión. Títulos de anticuerpos Apt Chile. 1998 Adultos (70%) Allopurinol (187) Itraconazol (217) Placebo (165) Seroconversión Xenodiagnostico positivo Cambios en el ECG Efectos secundarios Coura Brsil 1997 (ND) Benznidazol (26) Nifurtimox (27 Placebo (24) Xenodiagnósticos positivos Gianella Bolivia 1997 ND Allopurinol (20) Placebo (20) Sosa Estani Argentina 1998 Niños en edad Escolar (95%) Benznidazol (55) Placebo (51) Xenodiagnosticos Villar JC, Villar LA, Marín Neto JA, Ebrahim S, Yusuf S. Trypanocidal drugs for chronic asymptomatic Trypanosoma cruzi infection. The Cochrane Library, Issue 2, 2002. Oxford: Update Software

Nuevos Métodos para evaluar cura por la acción del tratamiento parasiticida en la enfermedad de Chagas humana Métodos serológicos F29 antígeno recombinante de T.cruzi (B Porcel et al. Exp Parasitol 84: 387-399, 1996) Quimioluminiscencia ELISA (Antígeno glicoconjugado de tripomastigotes y Antígeno complejo de epimastigotes) (IC Almeida et al. Transfusion 1997; 37: 850-857) Moléculas de Adhesión: s-P-selectina y s-VCAM 1 (S Laucella et al. Clin Exp Immunol 118 (3): 423-427, 1999)  

Nuevos Métodos para evaluar cura por la acción del tratamiento parasiticida en la enfermedad de Chagas humana Métodos serológicos Proteína recombinante de 24 Kilodalton (G Krautz et al. J Clin Microbiol 1995; 33:2086-2090). Ensayo de Inhibición de la transialidasa del parásito ( S Leguizamón et al. J Infect Dis 175: 1272-5, 1997)

Nuevos Métodos para evaluar cura por la acción del tratamiento parasiticida en la enfermedad de Chagas humana Métodos parasitológicos Reacción en cadena de la polimerasa (PCR) (MF Chavez et al. Am J Tropi Med Hyg 75: 497-501, 2006) PCR en Tiempo Real (KLCummings, R Tarleton. Mol Biochem Parasitol 129:53-59, 2003)

TRAENA INTOLERANCIA /EXCLUSION (77/735) CEFALEAS 19%

TRAENA INTOLERANCIA SIN EXCLUSION (200/445) CEFALEAS 20.2% NEUROPATIA PERIFERICA 1.6%

muchas gracias!!!!!!!!