NEUTROPENIA FEBRIL Luis E. Abella Oncología médica

La aparición de fiebre durante un episodio de neutropenia inducida por quimioterapia es frecuente 10-50% en pacientes con tumores sólidos > 80% en pacientes con tumores hematológicos. A menudo el primer y único síntoma de una infección subyacente en un paciente neutropénico

PATOGÉNESIS Pacientes oncológicos sometidos a numerosos factores que comprometen su sistema inmune. Entre ellos el recuento de neutrófilos es el que más impacta en el riesgo de infección. Aunque históricamente sabemos que el recuento de neutrófilos es lo que más impacta en el riesgo de infección, y esto es cierto, esta diapositiva ilustra la cantidad de defectos de la inmunidad a la que estos pacientes están expuestos.

ETIOLOGÍA El origen de la infección solo se llega a identificar en un 20-30% de los episodios de neutropenia febril. A menudo la única evidencia microbiológica de infección es la bacteriemia, que se documenta en el 10-25% de los pacientes. Aproximadamente el 80% de las infecciones identificadas se cree que tienen su origen en la flora endógena del paciente.

BACTERIAS Son los principales causantes de infección en pacientes neutropénicos. GRAM POSITIVOS > GRAM NEGATIVOS > ANAEROBIOS Gram negativos en general se asocian con infecciones más graves. S. epidermidis es el patógeno gram positivo más común. S. aureus y algunos estreptococos del grupo viridans son causantes de infecciones más graves. Las infecciones polimicrobianas son infrecuentes.

BACTERIAS

HONGOS Son frecuentes en pacientes de alto riesgo pero raros en los de bajo riesgo. El riesgo de infección fúngica aumenta con la duración y la severidad de la neutropenia, con el empleo de antibióticos y con el nº de ciclos de QT. Son causa de fiebre persistente o recurrente más que la causa inicial de la fiebre. Candida spp (candidemia, infección asociada a cateter). Aspergillus spp: neumonías, sinusitis, SNC. Mucormicosis: infecciones cerebro-rino-orbitarias.

VIRUS Patógenos frecuentes en pacientes de alto riesgo, prevenibles de forma efectiva con profilaxis antiviral. HSV-1 y 2: La probabilidad de reactivación esta influida por la intensidad del régimen de quimioterapia. Herpes Zoster: afectación de múltiples dermatomos o diseminadas. CMV, EBV, HSV-6 (sobre todo en receptores de transplantes alogénicos de precursores hematopoyéticos).

DEFINICIÓN FIEBRE: NEUTROPENIA: Una toma aislada de Tª oral >38,3ºC o Tª >38ºC mantenida más de 1 hora NEUTROPENIA: Recuento absoluto de neutrófilos < 1500/μL Riesgo clínicamente significativo con RAN < 500/μL

ANAMNESIS Síntomas Tipo de neoplasia; extensión y tratamiento recibido. Fecha de la última dosis recibida de quimioterapia. Historia de infecciones previas. Alergias Medicación concomitante inmunosupresora (corticoides) Colonización previa por microorganismos resistentes. Presencia de catéteres vasculares (PICC o reservorio). Historia de ingreso reciente

PRUEBAS COMPLEMENTARIAS EXPLORACIÓN FÍSICA Nivel de conciencia y constantes vitales. Examen minucioso (mucosa oral, orofaringe, periné y ano, lesiones cutáneas, puntos de acceso de catéteres vasculares) PRUEBAS COMPLEMENTARIAS Analítica general. Sistemático y sedimento de orina en función de síntomas. Tórax AP y L, otras pruebas radiológicas en función de la sospecha clínica. Hemocultivos x2 de vía periférica y catéter central. Cultivo cuantitativo. Cultivos de cualquier foco sospechoso.

VALORACIÓN DE RIESGO

ALTO RIESGO DE COMPLICACION RAN<100/mm3 con una duración esperada >7 días. Comorbilidad previa Inestabilidad clínica, hemodinámica, metabólica y/o sepsis. Presencia de infección focal grave (pulmonar, neurológica o abdominal). Inmunosupresión: Corticoides, esplenectomía, leucemias, linfomas y mielomas Mucositis grado 3-4. Neoplasia no controlada: Leucemia que no se halla en remisión completa. Tumor sólido en progresión. Paciente hospitalizado en el momento de la aparición de la fiebre. Alta sospecha de infección asociada a catéter central

BAJO RIESGO DE COMPLICACIONES RAN >100/mm3 con una duración esperada <7 días. No presentar criterios de sepsis grave. Ausencia de: Foco clínico aparente. Comorbilidad previa (Enfermedad de órgano mayor o diabetes que pueda descompensarse por la infección en curso). Situaciones de mayor inmunosupresión (corticoides, esplenectomía, mielomas, leucemias y linfomas) Neoplasia no controlada. Leucemia que no se halla en remisión completa. Tumor sólido en progresión. Paciente ambulatorio en el momento de inicio de la fiebre.

SISTEMA DE PUNTUACIÓN MASCC CARACTERÍSTICA PESO ASIGNADO Gravedad de la enfermedad (estado general) Asintomático o síntomas leves Síntomas moderados 5 3 Ausencia de hipotensión (TAS> 90mmHg) No EPOC 4 Tumor sólido o hematológico sin infección fúngica previa No deshidratación Paciente ambulatorio Edad < 60 años 2 Puntuación < 21: paciente en riesgo de complicaciones médicas serias Klastersky et al, JCO 18:3038-3051. 2000

SISTEMA DE PUNTUACIÓN MASCC RIESGO DE FALLECIMIENTO < 15 29% ≥ 15 pero < 21 9% ≥ 21 2% Klastersky et al, JCO 18:3038-3051. 2000

TRATAMIENTO

TODOS LOS PACIENTES CON NF DEBEN RECIBIR TRATAMIENTO PRECOZ TRATAMIENTO AMBULATORIO U HOSPITALARIO?? ORAL O ENDOVENOSO?? MONOTERAPIA O COMBINACIÓN?? RIESGO DE COMPLICACIONES DEL PACIENTE SIGNOS Y SÍNTOMAS LOCALIZADORES EPIDEMIOLOGÍA DE CADA CENTRO/PACIENTE

GENERALIDADES El objetivo inicial del tratamiento es prevenir morbilidad grave y mortalidad causada por patógenos bacterianos hasta que los resultados de los cultivos permitan guiar el tratamiento de forma más precisa. Cubrir los gérmenes más frecuentes y virulentos que puedan rápidamente causar problemas serios o amenazar la vida. Múltiples regímenes terapéuticos empíricos para el tratamiento inicial de NF. Ninguno se ha demostrado claramente superior a los demás. Actividad bactericida en ausencia de neutrófilos. Actividad anti-pseudomona. Mínima toxicidad.

CIPROFLOXACINO O LEVOFLOXACINO + AMOXICILINA/CALVULÁNICO PACIENTES DE BAJO RIESGO Pueden ser tratados por vía oral (ojo absorción) o iv: Tratamiento ambulatorio no explorado en EC: Tratamiento ambulatorio tras breve ingreso 6-24 horas. Puede considerarse: Tras breve estancia en hospital para iniciar tto, descartar infección fulminante y confirmar estabilidad clínica Buen soporte socio familiar y posibilidad de acceso a hospital CIPROFLOXACINO O LEVOFLOXACINO + AMOXICILINA/CALVULÁNICO

CARBAPENEM O PIPERACILINA/TAZOBACTAM O CEFEPIME PACIENTES DE ALTO RIESGO Requieren tratamiento hospitalario con atb endovenosos de amplio espectro con actividad anti P. aeruginosa y Gram – MONOTERAPIA: Primera elección si no hay complicaciones OJO: Cepas productoras de BLEE y carbapenemasa. COMBINACIÓN: Añadir otro atb (Aminoglucósidos, quinolonas y/o Vancomicina) en: NF complicada: hipotensión, sepsis y/o alteración neurológica Focalidad: Neumonía, celulitis, etc Sospecha o confirmación de resistencias (MRSA, BLEE, KPC) CARBAPENEM O PIPERACILINA/TAZOBACTAM O CEFEPIME Un metaanalísis demuestra igual mortalidad y menor morbilidad y EA con monoterapia con B-Lact que con B-Lact + Aminoglicosidos Otro metaanálisis muestra una posible mayor mortalidad con Cefepime que con otros B-Lactamicos ¿Fiabilidad de estudios incluidos?. Para aclarar la duda la FDA llevó a cabo un metaanalísis incluyendo un numero mayor de estudios y no encontró diferencias.

PACIENTES DE ALTO RIESGO El empleo de vancomicina u otros agentes con actividad anti gram positivos (Linezolid, Daptomicina, Tigeciclina…) dentro del régimen inicial no se recomienda de manera estándar. Si se emplean en el régimen inicial, suspender tras 2 días si no se documenta infección por gram+. Inestabilidad hemodinámica o Sepsis severa Hemocultivo positivo para Gram +. Sospecha clínica de infección relacionada con catéter iv. Infección de piel o tejidos blandos. Colonización conocida por MRSA, enterococo resistente a Vancomicina o S. pneumoniae resistente a penicilinas

ALERGICOS A B-LACT. Bajo riesgo: Ciprofloxacino + Clindamicina Generalmente pacientes alérgicos a penicilina toleran Cefalosporinas Aquellos con historia de hipersensibilidad de tipo inmediato (habones, broncoespasmo,…) deben ser tratados con una combinación que evite Betalactámicos y carbapenemes: Bajo riesgo: Ciprofloxacino + Clindamicina Alto riesgo: Aztreonam + Vancomicina.

REEVALUACIÓN Desaparición de fiebre: Si cultivos negativos mantener hasta RAN > 500. Modificar atb en función de cultivos. Fiebre persistente y cultivos negativos. Si tto oral ambulatorio reingresar e iniciar tto IV como alto riesgo. Clínicamente estable: valorar al 4º día. RAN en aumento, mantener tto empírico inicial. No aumento de RAN: investigar y valorar antifúngico. Clínicamente inestable: Reinvestigar, revisar y ampliar cobertura y dosis. Añadir antifúngico. Fiebre persistente y cultivos positivos: Modificar atb según cultivos. Si persiste fiebre reinvestigar y revisar cobertura y dosis. Añadir antifúngico

ANTIFÚNGICOS No estándar dentro del régimen inicial. En pacientes sin profilaxis antifúngica ni hallazgos en TAC tórax y senos: CASPOFUNGINA. En pacientes con sospecha de infección pulmonar o sinusal por Aspergillus spp: VORICONAZOL (o ANFOTERICINA LIPOSOMAL) Añadir empíricamente en pacientes neutropénicos de alto riesgo, tras 4-7 días de fiebre inexplicada persistente. Considerar introducirlos antes si paciente inestable o sospecha de infección fúngica.

FACTORES ESTIMULADORES DE COLONIAS DE GRANULOCITOS Su empleo terapéutico en pacientes con neutropenia febril es controvertido Reducción mínima aunque significativa de la duración de neutropenia, de la fiebre y de la estancia hospitalaria en algunos EC 2 metanálisis concluyen que no hay beneficio en supervivencia EA: Dolores óseos, articulares y musculares. NECESITAMOS MODELOS PREDICTIVOS

FACTORES ESTIMULADORES DE COLONIAS DE GRANULOCITOS No se recomienda su uso rutinario, sugieren considerar su empleo en pacientes de alto riesgo o factores clínicos de mal pronóstico: Neutropenia profunda (RAN <100) o prolongada (>10 días) Edad >65 años. Neoplasia no controlada. Neumonía, hipotensión, sepsis. Infección fúngica invasiva. Pacientes ingresados en el debut de la fiebre.

MEDIDAS AMBIENTALES Lavado de manos antes y después de salir de la habitación del paciente neutropénico (y de todos los demás) Medidas de barrera estándar como el resto de pacientes No precisa aislamiento en habitación individual (salvo receptores de transplante hematopoyético) ni empleo especial de gorros, batas, guantes, etc. No precisan medidas dietéticas específicas Higiene diaria de la piel (periné): ducha diaria. Evitar tampones, enemas, termómetros rectales, supositorios… Higiene oral, sobre todo si mucositis. Evitar plantas. Evitar visitas con enfermedades transmisibles por aire, gotículas o contacto directo (herpes simple, vzv, gastroenteritis o Infec. V. respiratoria alta)

DEFINICIÓN FIEBRE: NEUTROPENIA: Una toma aislada de Tª oral >38,3ºC o Tª >38ºC mantenida más de 1 hora NEUTROPENIA: Recuento absoluto de neutrófilos < 1500/μL Riesgo clínicamente significativo con RAN < 500/μL

VALORACIÓN DE RIESGO

CIPROFLOXACINO O LEVOFLOXACINO + AMOXICILINA/CALVULÁNICO PACIENTES DE BAJO RIESGO PACIENTES DE ALTO RIESGO ANTI-GRAM + Y ANTIFÚNGICOS NO FORMAN PARTE DE LA COBERTURA ANTIBIÓTICA EMPÍRICA INICIAL. EL EMPLEO DE G-CSF TERAPÉUTICO ES CONTROVERTIDO. DEBE VALORARSE EN SITUACIONES DE ALTO RIESGO NO MEDIDAS ESPECIALES DE AISLAMIENTO. CIPROFLOXACINO O LEVOFLOXACINO + AMOXICILINA/CALVULÁNICO CARBAPENEM O PIPERACILINA/TAZOBACTAM O CEFEPIME