PREVENCION DE LA PREECLAMPSIA EVIDENCIA ACTUAL Agustin Conde-Agudelo, MD, MPH SESION ACADEMICA DE LA ASOCIACION BOGOTANA DE OBSTETRICIA Y GINECOLOGIA Mayo 3 de 2006, Santa Fe de Bogotá WHO GLOBAL PROGRAMME TO CONQUER PRE-ECLAMPSIA ORGANIZACION MUNDIAL DE LA SALUD PREVENCION DE LA PREECLAMPSIA EVIDENCIA ACTUAL

MAGNITUD DEL PROBLEMA PAISES EN PAISES DESARROLLO DESARROLLADOS INCIDENCIA (%) 1.3 – 6.7 0.4 – 2.8 AMERICA LATINA: Preeclampsia 6.1 (Abril/2006) Eclampsia 0.3 # ESTIMADO DE CASOS DE PREECLAMPSIA/AÑO 1.543.958 – 7.957.322 52.908 – 370.356 DE ECLAMPSIA/AÑO 35.511 – 151.189 423 – 2.963 MUERTES MATERNAS POR PREECLAMPSIA-ECLAMPSIA POR AÑO 8.022 – 39.691 21 – 148 Villar y col. Int J Gynaecol Obstet 2004;85 Suppl 1:S:28-41

PREVENCION DE LA PREECLAMPSIA PREVENCION PRIMARIA Evitar la ocurrencia de la enfermedad PREVENCION SECUNDARIA Interrupción del proceso de la enfermedad antes que emerjan las manifestaciones clínicas PREVENCION TERCIARIA Prevención de las complicaciones causadas por la enfermedad

PREVENCION PRIMARIA ●Edad materna: <35 años ●Peso materno pre-gestacional (IMC<26.1 kg/m2) ●Intervalo intergenésico 2-5 años ●Factor paterno Cambio de pareja Pareja de bajo riesgo Cohabitación sexual (>12 meses) Exposición de esperma ●Tabaquismo ●Prevención/tratamiento de infecciones ?

PREVENCION SECUNDARIA Intervención No de estudios EXPT CONTROL RR (IC 95%) Consejería nutricional 1 17/96 8/40 0.89 (0.42-1.88) Suplementación proteica-energía proteica-isocal. 3 34/258 23/391 28/258 1.20 (0.77-1.89) 1.00 (0.57-1.75) Restricción proteina-energía en obesas 2 17/142 15/142 1.13 (0.59-2.18) Restricción de sal 10/294 9/309 1.11 (0.46-2.66) Magnesio 34/235 40/239 0.87 (0.57-1.32) Zinc 4 77/967 89/995 0.85 (0.61-1.18)

ASPIRINA Subgrupo No de estudios EXPT CONTROL RR (IC 95%) Riesgo moderado 24 717/14678 831/14539 0.85 (0.77-0.94) Riesgo alto 19 323/2114 443/2108 0.73 (0.64-0.83) Total 43 1040/16792 1274/16647 0.81 (0.75-0.88) Dosis ≤75 mg/día 22 961/14194 1120/14210 0.86 (0.79-0.93) Dosis >75 mg/día 71/2556 133/2409 0.49 (0.38-0.65)

SUPLEMENTACION CON CALCIO PARA LA PREVENCION DE LA PREECLAMPSIA EN MUJERES CON BAJA INGESTA DE CALCIO ●Estudio aleatorizado, multicéntrico, doble ciego ●Perú, Argentina, Egipto, Suráfrica, India, Vietnam ●Poblaciones con baja ingesta de calcio: <600 mg/dia ●1.5 g/dia de calcio vs placebo (<20 semanas) ●No de mujeres participantes: Calcio = 4.157 Placebo = 4.168 ● Análisis estratificado: ≤20 ; >20 años <16 ; ≥16 semanas Villar y col. Am J Obstet Gynecol 2006;194:639-49 8.325

SUPLEMENTACION CON CALCIO PARA LA PREVENCION DE LA PREECLAMPSIA EN MUJERES CON BAJA INGESTA DE CALCIO ●Medida de resultado: “Indice de morbi-mortalidad materna severa” : al menos una de las siguientes: ● Preeclampsia severa o de inicio temprano (<32 ss) ● Eclampsia ● Sindrome HELLP ● Abruptio placentae ● Insuficiencia renal ● Admisión materna a UCI ● Muerte

SUPLEMENTACION CON CALCIO PARA LA PREVENCION DE LA PREECLAMPSIA EN MUJERES CON BAJA INGESTA DE CALCIO Calcio Placebo RR (IC 95%) Preeclampsia y/o eclampsia 171/4151 186/4161 0.91 (0.69-1.19) Preeclampsia severa 35/4151 47/4161 0.73 (0.49-1.07) Eclampsia 17/4151 25/4161 0.68 (0.48-0.97) Preeclampsia <32 sem 19/4151 22/4161 0.77 (0.54-1.11) Hipertensión gestacional 442/4151 459/4161 0.96 (0.86-1.06) Hipert. gestacional severa 43/4151 59/4161 0.71 (0.61-0.82) Abruptio placentae 17/4151 22/4161 0.77 (0.43-1.39) Admisión materna a UCI 116/4151 138/4161 0.85 (0.75-0.95) Muerte materna 1/4151 6/4161 0.17 (0.03-0.76) Morbilidad severa y/o mortalidad materna 167/4151 209/4161 0.80 (0.70-0.91)

SUPLEMENTACION CON CALCIO PARA LA PREVENCION DE LA PREECLAMPSIA EN MUJERES CON BAJA INGESTA DE CALCIO Calcio Placebo RR (IC 95%) Parto pretérmino <37 sem (%) 9.8 10.8 0.91 (0.79-1.05) Parto pretérmino <32 sem (%) 2.6 3.2 0.82 (0.71-0.93) Bajo peso al nacer (%) 13.0 13.3 0.98 (0.87-1.10) UCIN ≥7 dias (%) 2.9 3.1 0.92 (0.72-1.19) Muerte fetal 105/4181 113/4197 0.93 (0.74-1.17) Mortalidad neonatal 37/3953 53/3956 0.70 (0.56-0.88) ≤20 años Parto pretérmino <37 sem 0.82 (0.67-1.01) Parto pretérmino <32 sem 0.64 (0.42-0.98)

CALCIO Subgrupo No de estudios EXPT CONTROL RR (IC 95%) Riesgo bajo 6 188/3146 240/3161 0.79 (0.65-0.94) Riesgo alto 5 9/281 54/306 0.21 (0.11-0.39) Total 11 367/7563 473/7613 0.77 (0.67-0.89) Ingesta calcio adecuada 4 169/2505 197/2517 0.86 (0.71-1.05) inadecuada 7 198/5058 276/5098 0.73 (0.61-0.87)

PREVENCION SECUNDARIA NUMERO NECESARIO A TRATAR (NNT) ASPIRINA Total: 68 Moderado riesgo: 118 Alto riesgo: 18 CALCIO Total: 74 Baja ingesta: 67 Muerte materna/morbilidad severa: 100 PREVENCION SECUNDARIA

ACEITE DE PESCADO Estudio No de estudios EXPT CONTROL RR (IC 95%) Revisión Cochrane 1995 2 100/2510 143/2511 0.70 (0.55-0.90) Onwude 1 38/113 35/119 1.14 (0.78-1.67) Salvig 8/266 2/131 1.97 (0.42-9.14) Olsen HIE previa 55/167 61/183 0.99 (0.73-1.33) Emb. Gemelar 6 38/274 239/3330 29/279 270/3223 1.33 (0.85-2.10) 0.92 (0.78-1.08)

ANTIOXIDANTES VITAMINAS E y C RESULTADO No DE ESTUDIOS N RR (IC 95%) Preeclampsia 7 6082 0.61 (0.50-0.75) Pequeño edad gestacional Parto pretérmino 3 634 583 0.64 (0.47-0.87) 1.38 (1.04-1.82)

ADMINISTRACION DE VITAMINAS E y C PARA LA PREVENCION DE LA PREECLAMPSIA EN MUJERES DE ALTO RIESGO ●Estudio aleatorizado, doble ciego, 2404 mujeres con factores de riesgo para preeclampsia ●Vitamina E (400 UI) + Vitamina C (1 g) vs placebo (segundo trimestre) ●Resultados Antioxidantes Placebo RR (IC 95%) Preeclampsia 181/1199 187/1205 0.97 (0.80-1.17) Bajo peso al nacer 387/1199 335/1205 1.15 (1.02-1.30) Peso bajo para la EG 294/1199 259/1205 1.12 (0.96-1.31) Poston y col. Lancet 2006;367:1145-54

ADMINISTRACION DE VITAMINAS E y C PARA LA PREVENCION DE LA PREECLAMPSIA EN MUJERES DE ALTO RIESGO ●Estudio aleatorizado, doble ciego, 1877 nulíparas ●Vitamina E (400 UI) + Vitamina C (1 g) vs placebo (14-22 semanas) ●Resultados Antioxidantes Placebo RR (IC 95%) Preeclampsia 56/935 47/942 1.20 (0.82-1.75) Muerte fetal, neonatal 12/935 17/942 0.71 (0.34-1.48) Peso bajo para la EG 80/935 92/942 0.87 (0.66-1.16) Muerte materna o morbilidad severa 94/935 73/942 1.30 (0.97-1.74) Rumbold y col. NEJM 2006;354:1796-1806

L-ARGININA L-citrulina L-arginina 1996 Helmbrecht Oxido nítrico Oxido nitrico sintetasa 1996 Helmbrecht Inhibición de óxido nítrico sintetasa con N omega-nitro-L- arginine methyl ester (L-NAME) induce sindrome similar a la preeclampsia en ratas embarazadas el cual fue revertido con la administración de L-arginina

L-ARGININA 1998 Holden Niveles más altos de asymmetric dimethyl arginina (ADMA, inhibidor natural de la síntesis de ON) y niveles más bajos de L-arginina en plasma de preeclámpticas 1999 Facchinetti Infusión de L-arginina redujo significativamente la presión sanguínea en preeclámpticas mediante la liberación de óxido nítrico 2001 D'Aniello Concentraciones plasmáticas de L-arginina están reducidas significativamente en mujeres embarazadas con preeclampsia

L-ARGININA 2004 Staff Ensayo clínico controlado: 30 mujeres preeclámpticas (28-36 semanas) asignadas a L-arginina 12 gramos VO/dia/5 dias (n=15) o placebo (n=15). No diferencias en PAD entre los dos grupos a los 2 días de intervención 2005 Kim Concentraciones plasmáticas de L-arginina están reducidas significativamente en mujeres embarazadas con preeclampsia. No diferencias en concentraciones de ADMA

L-ARGININA 2005 Rytlewski Ensayo clínico controlado: 61 preeclámpticas recibieron 3 g/dia de L-arginina (n=30) o placebo (n=31) durante 3 semanas. Los valores de PAS, PAD y PAM fueron significativamente más bajos en el grupo de L-arginina El tratamiento con L-arginina incrementó en forma significativa la excreción urinaria de nitritos/nitratos y los niveles pIasmáticos de l-citrulina. No hubo cambios en las concentraciones plasmáticas de L-arginina, l-ornitina y argininas metiladas (ADMA, SDMA, L-NMMA)

L-ARGININA 2006 Hladunewich Ensayo clínico controlado: 45 preeclámpticas recibieron 3 g/dia de L-arginina o placebo hasta el dia 10 posparto. Incremento significativo de niveles de arginina sérica. No diferencias significativas en niveles de óxido nítrico, ADMA y endotelina-1. No diferencias significativas en PAM, tasa de filtración glomerular y proteinuria.

CONCLUSIONES especial en mujeres de alto riesgo ●Aspirina reduce el riesgo de preeclampsia en especial en mujeres de alto riesgo ●Calcio reduce el riesgo de preeclampsia en mujeres con ingesta inadecuada de calcio. Reducción del riesgo de muerte materna, morbilidad materna severa y mortalidad neonatal ●Pendiente evaluación de antioxidantes ●Intervención promisoria: L-arginina