Presión intraocular y propiedades biomecánicas corneales medidas con Ocular Response Analyzer (ORA) en pacientes con glaucoma congénito primario (GPC). Lucía Perucho Gónzalez Laura Morales Fernández Alejandra Acebal Montero Paula Bañeros Rojas Jose María Martínez de la Casa Federico Saez- Francés Julián García Feijoo

Ocular Response Analyser (ORA) Dispositivo que mide las propiedades biomecánicas de la córnea. Emplea un pulso rápido de aire para mover la córnea hacia dentro y hacia fuera bajo la fuerza mediada por un proceso de aplanación dinámica bi-direccional. Un sistema electro-óptico monitoriza los cambios en la forma de la córnea. La biomecánica corneal es un concepto relativamente nuevo que está aumentando su interés en el campo de la cirugía refractiva entre otros. Para entender este concepto es esencial comprender los conceptos en los que se basa, que son la elasticidad, la viscosidad y la viscoelasticidad. La elasticidad se define como la tendencia que tiene un cuerpo a volver a adquirir de nuevo su forma inicial después de haber sido estirado o comprimido. La viscoelasticidad es definida como la resistencia que presenta un líquido al flujo de corte y la tensión linealmente con el tiempo cuando la tensión es aplicada. Un tejido viscoelástico se deformará bajo la influencia de una tensión de cizallamiento, pero cuando la tensión se retira, el tejido volverá lentamente a adquirir su morfología inicial. La córnea es un tejido viscoelástico. Está compuesto principalmente de dos partes: fibras de colágeno y la matriz. Las fibras de colágeno son las responsables de las propiedades elásticas y la matriz de las propiedades viscosas de la córnea. La viscoelasticidad corneal es responsable de sus propiedades biomecánicas. El Reichert Ocular Response Analyzer (RORA) mide las propiedades biomecánicas de la córnea. Emplea un pulso rápido de aire para mover la córnea hacia dentro y hacia fuera bajo la fuerza mediada por un proceso de aplanación dinámica bi-direccional. Un sistema electro-óptico monitoriza los cambios en la forma de la córnea. La presión de aplanación es registrada en dos puntos: cuando la córnea está flexionada hacia dentro y cuando la córnea está volviendo a su estado normal (Fig 1.17). Debido a la resistencia a la flexión del tejido, existen retrasos en los tiempos esperados cuando la córnea se deforma y vuelve a su estado inicial y la diferencia en la presión de aplanación en estos dos puntos es la que determina la histiéresis corneal (Fig 1.18). Estudios clínicos preliminares han descrito disminución en la histiéresis corneal cuando existe patología corneal como puede ser Keratocono o distrofia endotelial de Fuchs y en glaucoma primario de ángulo abierto y glaucoma normotensivo. Además de las propiedades biomecánicas, RORA nos aporta dos valores de PIO: la PIO compensada con Goldman (PIOg) y la PIO con compensación corneal (PIOcc). Ártículo de Corvis ST: PMID:25639340   Acta Ophthalmol. 2015 Feb 1. doi: 10.1111/aos.12672. [Epub ahead of print] Corneal biomechanical characteristics measured by the CorVis Scheimpflug technology in eyes with primary open-angle glaucoma and normal eyes. Tian L1, Wang D, Wu Y, Meng X, Chen B, Ge M, Huang Y. CorVis ST offers an alternative method for measuring corneal biomechanical properties. Eyes with POAG exhibit a faster Vin , longer A-time2 , lower DA and longer PD than do IOP- and CCT-matched normal control eyes. The biomechanical parameters of the CorVis ST cannot readily be used for diagnosis of POAG in the individual patient.

Ocular Response Analyser (ORA) Presión de aplanación es registrada en dos puntos. Histéresis: diferencia en la presión en estos dos puntos. La presión de aplanación es registrada en dos puntos: cuando la córnea está flexionada hacia dentro y cuando está volviendo a su estado normal Two pressure measurements are recorded at different stages of corneal motion: the inward and outward applanation pressures. The difference between these two values is termed hysteresis and is thought to reflect corneal viscoelastic properties. It is thought to represent the cumulative effects of corneal thickness, hydration, rigidity, and other as yet undetermined factors. The two measurements, taken within 20 milliseconds of each other, allow differentiation between hysteresis and IOP.1 Debido a la resistencia a la flexión del tejido, existen retrasos en los tiempos esperados cuando la córnea se deforma y vuelve a su estado inicial y la diferencia en la presión de aplanación en estos dos puntos es la que determina la histiéresis corneal.

Ocular Response Analyser (ORA) Dos parámetros de PIO: PIOcc (corneal-compensada) PIOg (Equivalente a Goldman) Biomecánica corneal: CRF (factor de resistencia) CH (histéresis) ORA utiliza los picos de aplanación para proporcionar dos parámetros adicionales: PIOcc (corneal-compensada) que es calculada de manera independiente al grosor corneal PIOg (Equivalente a Goldman) influenciada por grosor corneal. ES LA MEDIA DE LA PIO MEDIDA EN LOS DOS PUNTOS MENCIONADOS (LA HC ES LA DIFERENCIA DE PRESIÓN EN ESTOS DOS PUNTOS)

Ocular Response Analyser (ORA) ↓ Histéresis en: Patología corneal: Queratocono y distrofia de Fuchs;1 Glaucoma: GPAA, GNT2 y PEX.3 1Luce DA. Determining in vivo biomechanical properties of the cornea with an ocular response analyzer. J Cataract Refract Surg 2005;31:156 –162.Estudios clínicos preliminares han descrito disminución en la histéresis corneal cuando existe patología corneal como puede ser Keratocono o distrofia endotelial de Fuchs y en glaucoma primario de ángulo abierto y glaucoma normotensivo. 2-Grise-Dulac A, Saad A, Abitbol O, Febbraro JL, Azan E, Moulin-Tyrode C & Gatinel D (2011): Assessment of corneal biomechanical properties in normal tension glaucoma and comparison with open-angle glaucoma, ocular hypertension, and normaleyes. J Glaucoma. 3-Cankaya AB, Anayol A, Ozcelik D, Demirdogen E & Yilmazbas P (2012): Ocular response analyzer to assess corneal biomechanical properties in exfoliation syndrome and exfoliative glaucoma. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol 250: 255–260. 1-Luce DA. Determining in vivo biomechanical properties ofthe cornea with an ocular response analyzer. J Cataract Refract Surg 2005;31:156 –162. 2-Grise-Dulac A, Saad A, Abitbol O, Febbraro JL, Azan E, Moulin-Tyrode C & Gatinel D (2011): Assessment of corneal biomechanical properties in normal tension glaucoma and comparison with open-angle glaucoma, ocular hypertension, and normaleyes. J Glaucoma. 3-Cankaya AB, Anayol A, Ozcelik D, Demirdogen E & Yilmazbas P (2012): Ocular response analyzer to assess corneal biomechanical properties in exfoliation syndrome and exfoliative glaucoma. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol 250: 255–260.

OBJETIVOS DEL ESTUDIO: Evaluar diferencias de CH y CRF en pacientes con GCP frente a controles sanos. Comparar la PIO que proporciona ORA con la PIO medida con tonometría de aplanación en ambos grupos. correlacionada con Goldman [PIOg] y la corneal compensada [PIOcc])

118 ojos de 76 GCP (Grupo I) y 103 ojos de 52 controles (Grupo II); MÉTODO DEL ESTUDIO: 118 ojos de 76 GCP (Grupo I) y 103 ojos de 52 controles (Grupo II); La CH, el CRF, la PIOg y laPIOcc se midieron con ORA en revisión rutinaria previa firma consentimiento informado; Seguidamente se midió PIO con tonometría de aplanación tipo Perkins (Pk).

Resultados: PIOcc PIOg CH CRF PIOpk Grupo I GCP 20,92±5,82 18,86±6,66 8,51± 2,25 9,85± 3,03 18,32±5,12 Grupo II Control 14,33±2,91 14,77±3 11,36±1,61 11,01±1,73 13,73±2,42

Resultados: Diferencias (P< 0,001) en TODOS los parámetros evaluados (CRF, HC, PIOcc, PIOg y PIOpk) entre ambos grupos; Valores de PIOcc, PIOg y PIOpk superiores en grupo I (GPC); Valores CH y CRF inferiores en grupo I (GCP).

Parámetros corneales y glaucoma congénito. Estudio reciente: reducción significativa HC y del CRF en los glaucomas congénitos al analizarlos con ORA respecto a sanos 4, igual que ocurre en GPAA y GNT con respecto a adultos sanos; 26 glaucomas congénitos Primarios (Total de 40 ojos) y compararon frente a 40 ojos de 20 pacientes sanos. Strobbe E, Cellini M, Barbaresi U et al.Influence of Age and Gender on Corneal Biomechanical Properties in a Healthy Italian Population. Cornea.Sept 2014.Vol 3, num 9:968-972. 400 sujetos italianos edad 58,8±17,2 divididos en 5 grupos de edades y separados en género. Los sujetos más jóvenes presentaban mayor CH (11,2±1,5mmHg) mientras que los mayores tenían los valores de CH menores (9±1.1mmHg).Análisis de regresión mostró que la CH decrecía en 0,04mmHg cada año. No se encontró relación entre CRF y edad. Kamira K, Shimizu K, Ohmoto F.Effect of aging on corneal biomechanical parameters using the ocular response analyzer. J Refract Surg.2009;25:888-893. 204 normal eyes of 204 healthy Japanese volunteers (68 men, 136 women; mean age 46.7+/-19.4 years [range: 19 to 89 years]) Corneal biomechanical parameters are significantly decreased by aging without significant changes in central cornealthickness or IOP, suggesting that age-related structural changes resulting from collagen cross-linking may lead to a reduction ofcorneal biomechanical variables independent of central corneal thickness or IOP. No consenso impacto CCT en evaluación de la PIO en glaucoma congénito. Uso de normogramas no fiable CCT influye en técnicas de tonometría, en especial en la Tonometría de Aplanación de Goldman El artículo 2 HABLA DE QUE EN GLAUCOMAS CON ANIRIDIA EL CCT ES BASTANTE MAYOR DE MANERA QUE LOS VALORES DE PIO PUEDEN NO SER DEL TODO FIABLES DEBIENDO EVALUAR EL PROGRESO DE ESTOS PACIENTES MEDIANTE GONIOSCOPIA Y EXAMEN DE NERVIO El artículo 3 de la siguiente págian dice que las CCT was significantly thinner in glaucomatous eyes than in normal fellow eyes in phakic children with congenital glaucoma. This finding may be another confounding factor when measuring IOP in these patients. Si en los G.C con aniridia es mayor el CCT y en otro estudio el CCT es menor y a todos los evaluamos como glaucoma congénito: dependiendo del tipo de G.C.tú CCT estará adelgazado o engrosado. La correlación sobre cuánto infraestima o sobreestima no está clara. “Ocular Hipertensión Treatment Study”publicado 2002: adelgazamiento CCT factor de riesgo para el desarrollo de glaucoma en pacientes adultos con hipertensión ocular Córneas más delgadas infraestiman PIO; córneas de mayor grosor sobreestiman los valores reales de PIO Grosor corneal puede modificarse por edema corneal, engrosamiento corneal congénito o adquirido o cicatrización. Un estudio transversal acerca del CCT en niños normales demostró que la media de CCT aumenta con la edad desde el primer año de edad hasta los 11 años. 4-Gatzioufas Z, Labiris G, Stachs O, et al. Biomechanical profile of the cornea in primary congenital glaucoma. Acta Ophthalmol 2013:91:e29-e34.

Buena correlación IOPg con Tonometría de Goldman; ORA frente a Goldman:4 Buena correlación IOPg con Tonometría de Goldman; Mayor cooperación con ORA respecto a Goldman en niños; No posible ORA en nistagmo, Goldman mejor opción en estos casos. INFORMACIÓN DEL ARTÍCULO 1: “Corneal Hysteresis and Intraocular Pressure measurement in Children using the ORA” 1-No existe correlación entre la edad y los valores de CH; 2-CH y CRF reducidos en niños con GC respecto a sanos, igual que ocurre en GPAA y Glaucoma normotensivo con respecto a adultos sanos;( Los parámetros de biomecánica corneal disminuyen en ciertas patologías corneales como tmb en Queratocono o Distrofia endotelial de Fuchs). Esto es un paso en la hipótesis que postula que la alteración en la lámina cribosa puede repercutir y por tanto ser detectada por parámetros de biomecánica corneal. 3-IOPcc sign mayor IOPg; 4-Buena correlación IOPg con Tonometría de Goldman; 5-Mayor cooperación con ORA respecto a Goldman en niños; 6-No posible ORA en nistagmo, Goldman mejor opción en estos casos. ARTÍCULO 2: “BIOMECHANICAL PROFIL OF THE CORNEA IN CONGENITAL PRIMARY GLAUCOMA” -Midieron CH; CRF; CCT en 26 glaucomas congénitos Primarios (Total de 40 ojos) y compararon frente a 40 ojos de 20 pacientes sanos -CRF y CH significativamente reducido en GCP -Ambos parámetros correlación negativa con el diámetro corneal (lo que tiene sentido dado que en GC se produce un aumento marcado del diámetro corneal) 4-Gatzioufas Z, Labiris G, Stachs O, et al. Biomechanical profile of the cornea in primary congenital glaucoma. Acta Ophthalmol 2013:91:e29-e34.

Conclusiones: ↓CH y CRF en GCP frente a sanos; Estudios futuros: Cómo se modifica la biomecánica corneal en GCP; Utilidad como medida adicional durante el seguimiento de estos pacientes. La tonometría de no contacto ORA nos permite analizar simultáneamente la PIO y las características biomecánicas de la córnea en pacientes con glaucoma congénito, cuyos valores se encuentran afectados por la patología de base y en los que el seguimiento y control de la enfermedad resulta fundamental; Todavía no está claro cómo y cuánto los parámetros de biomécanica corneal pueden afectar las medidas de PIO en estas patologías; Siendo la PIO uno de los factores clave tanto en el diagnóstico como en el seguimiento de estos pacientes es necesario que se continúen realizando estudios en este campo con el objetivo de poder en un futuro saber el modo en que los distintos parámetros corneales influyen en las medidas de PIO.

Referencias: 1-Luce DA. Determining in vivo biomechanical properties ofthe cornea with an ocular response analyzer. J Cataract Refract Surg 2005;31:156 –162. 2-Grise-Dulac A, Saad A, Abitbol O, Febbraro JL, Azan E, Moulin-Tyrode C & Gatinel D (2011): Assessment of corneal biomechanical properties in normal tension glaucoma and comparison with open-angle glaucoma, ocular hypertension, and normaleyes. J Glaucoma. 3-Cankaya AB, Anayol A, Ozcelik D, Demirdogen E & Yilmazbas P (2012): Ocular response analyzer to assess corneal biomechanical properties in exfoliation syndrome and exfoliative glaucoma. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol 250: 255–260. 4-Gatzioufas Z, Labiris G, Stachs O, et al. Biomechanical profile of the cornea in primary congenital glaucoma. Acta Ophthalmol 2013:91:e29-e34. Kotecha et al. BMC Ophthalmology 2014, 14:11 CH: It has been suggested that CH represents the viscoelastic capacity of the cornea, that is, the cornea’s ability to dampen and dissipate applied energy. Hysteresis is dependent on the relative contributions of both elasticity and viscosity, and it has been shown that alterations in either component will have very different and sometimes opposing effects on measured hysteresis [17]. Our finding that CH reduces with age corroborates the findings of experimental ex vivo studies that show an increase in collagen cross-linking with age [18], which result in a reduction in the viscosity of the cornea and thus an increase in the ‘stiffness’ of the structure [19,20]. The data are also in agreement with previous clinical work evaluating the effect of age on ORA measured corneal biomechanical properties [11,12,21]. Taken together, these findings suggest that aging results in an overall reduction in the dampening capacity of the cornea. Our study also agrees with previous findings that CH is positively associated with CCT [11,21]. This is unsurprising as one might expect a thicker cornea to have a greater viscous dampening capacity. Recent work has also found that CH reduces with increasing axial length [22], and it has been suggested that these findings are indicative of altered biomechanics in axially myopic eyes. However, other reports have found no association between axial length and CH [23]. CRF: Of interest is the finding that a lower CRF was associated with longer axial length, which was highlighted in the PLSLR model. This agrees with some [26] but not others’ [22] findings. It is not clear whatthis relationship between CRF and axial length biomechanically represents. One may postulate that if CRF represents overall corneal rigidity, since longer eyes may have altered scleral biomechanics [27] a reduction in CRF may be an expected finding, in that a reduced corneal rigidity would be associated with a reduced scleral rigidity. However, further work is required to establish the significance of the relationship and how corneal biomechanics relate, if at all, to scleral biomechanics.