Jornadas de actualización en LMA CRITERIOS DE RESPUESTA EN LEUCEMIA MIELOIDE AGUDA. IMPLICACIONES PRONÓSTICAS Jornadas de actualización en LMA 1

UTILIDAD DE LOS CRITERIOS DE RESPUESTA (Cheson JCO 2003) El primer objetivo en el tratamiento de la LMA es alcanzar la remisión completa 2

Induction Outcome n = 465 Overall survival median overall survival CR1 (n = 242) CR2 (n = 33) n = 465 Partial Response (n = 43) Overall survival Resistance (n = 49) P < 0.0001 24% 11% 17% 12% 7% 12 24 36 48 60 72 84 median overall survival 4 vs 6 vs 12 vs 19 mo 3

REMISIÓN COMPLETA MORFOLÓGICA (Cheson JCO 2003) Ausencia morfológica de leucemia en MO (<5%) y SP (0%) + neutrófilos >1000/mcl y >100.000 plaquetas/mcl. Ausencia de bastones de Auer. Sin requerimiento transfusional de hematies. Ausencia de displasia si la había inicialmente (por citometria de flujo y citogenética). No evidencia de enfermedad extramedular (SNC, piel…). Citometria de flujo útilà Leucemia vs regeneración. No exige duración de la respuesta >28 días (porque en algunos pacientes se inicia la consolidación antes de 28 días). 4

EVALUACIÓN PRECOZ DE MÉDULA Valoración a los 7-10 días del fin de la quimioterapia. Información de la actividad antileucémica. Si resistencia absoluta (no aplasia y persistencia de blastos) àsegunda línea de inducción. Si se obtiene aplasia àrepetir médula semanalmente hasta obtener resultado. Valor pronóstico en LMA de la médula precoz? àEarly blast clearance. 5

EARLY BLAST CLEARANCE Kern, W. et al. Blood 2003;101:64-70 Copyright ©2003 American Society of Hematology. Copyright restrictions may apply. 6

EARLY BLAST CLEARANCE Overall survival in patients with fewer than 10% and 10% or more day 16 blasts. BLOOD, 1 JANUARY 2003.VOLUME 101,NUMBER 1. 7

EARLY BLAST CLEARANCE EFS in patients with the respective cytogenetically defined risk group separated according to day 16 blasts fewer than 10% versus 10% or more. BLOOD,1 JANUARY 2003.VOLUME 101.NUMBER 1 . 8

Early peripheralblood blast clearance during induction chemotherapy for acute myeloid leukemia predicts superior relapse-free survival Michelle A. Elliott, Mark R. Litzow,Louis L. Letendre, Robert C. Wolf, Curtis A. Hanson,Ayalew Tefferi, and Martin S. Tallman Division of Hematology,Department of Internal Medicine, -harmacy Services, and Department of Laboratory Medicine and Pathology, Mayo Clinic, Rochester,MN; and Northwestern University, Chicago,Il BLOOD, 15 DECEMBER 2007.VOLUME 110,NUMBER 13 En pacientes con LMA en RC con QT estándar, el tiempo de eliminación de blastos en SP es el factor pronóstico independiente más fuerte tanto para RFS y OS. Proporciona una valoración in vivo de la quimiosensibilidad y es una manera útil de definir el pronóstico individual de acuerdo al tratamiento administrado. 9

EARLY BLAST CLEARANCE (Sangre Periférica) Blood, Vol. 110, Issue 13, 4172-4174, December 15, 2007 10

RC MORFOLÓGICA CON RECUPERACIÓN HEMATOLÓGICA INCOMPLETA (Cheson JCO 2003: CRp or CRi) Cumplen todos los criterios de RC excepto un recuento de neutrófilos < 1000/mcl y/o plaquetas <100.000/mcl. No está claro el significado pronóstico de esta respuesta. 11

<CR = CRi o Hematological improvement CONCLUSIÓN: En pacientes tratados con regímenes clásicos de QT intensiva, es necesario alcanzar RC verdadera para obtener larga supervivencia Analysis of the Effect of CR vs. Responses < CR on Long-Term Survival in Newly-Diagnosed AML Treated with Ara-C-Containing Regimens: Implications for Targeted Drug Development.. A 3,239 -Patient Combined Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG), M.D. Anderson Cancer Center (MDA) <CR = CRi o Hematological improvement 2+/–0 12

AUSENCIA DE LEUCEMIA MORFOLÓGICA (Cheson JCO 2003: Leukemia Free-State) Parámetros hematológicos en SP diferentes de RC + <5% de blastos en AMO con grumos y con un recuento de al menos 200 cel. nucleadas. No blastos con bastones de Auer ni persistencia de enfermedad residual. Repetir AMO semanal hasta objetivación de la respuesta (RC, Resistencia o RP). 13

REMISIÓN PARCIAL (Cheson JCO 2003) AMO con celularidad + reducción ¡Ã 50% de blastos + blastos entre 5-25%. Recuento en SP de >1000 neutrófilos/mcl y >100.000 plaquetas/mcl. Si existen dudas con blastos de regeneración medular, repetir el aspirado semanalmente. Un valor ¡Â 5% de blastos en MO puede ser considerado como RP si existen bastones de Auer. Si RP à repetir QT de inducción o dar segunda línea para obtener RC. Valor pronóstico = muy alto riesgo de recaída si alguna vez obtienen RC. 14

Induction Outcome n = 275 Relapse-free survival P = 0.001 26% 11% 18% CR1 (n = 242) n = 275 CR2 (n = 33) Relapse-free survival P = 0.001 26% 11% 18% 12 24 36 48 60 72 84 median relapse free survival 7 vs 16 mo 15

REMISIÓN COMPLETA CITOGENÉTICA (Cheson JCO 2003) RC morfológica. Desaparición de alteraciones citogenéticas previas (por métodos convencionales o por FISH). En estudios clínicos de investigación. 16

REMISIÓN COMPLETA MOLECULAR (Cheson JCO 2003) RC morfológica. Desaparición de alteraciones previas moleculares Significado de persistencia o reaparición de las alteraciones moleculares? à WT1? reordenamientos con CBF? FLT3? NPM1?.... Monitorización de EMR mediante RT-PCR cuantitativa? El significado pronóstico de la RCm post-consolidación está claramente establecido en la LPA y es un objetivo terapéutico reconocido. 17

FRACASO DEL TRATAMIENTO DE INDUCCIÓN (Cheson JCO 2003) RESISTENCIA: Paciente sobrevive ¡Ã 7 días tras la última dosis del curso inicial de tratamiento + LMA persistente en sangre y/o MO (>25% blastos en MO y/o reducción <50%). MUERTE EN INDUCCIÓN: APLASIA: Sobreviven ¡Ã 7 días tras la última dosis del curso inicial del tratamiento,mueren en citopenia. MO aplásica o hipoplásica sin evidencia de LMA. CAUSA INDETERMINADA: Incluye, a)Mueren antes de 7 días de finalizado el tratamiento inicial, b) Mueren a los ¡Ã 7 días de finalizado el tratamiento,SP no muestra leucemia persistente y no tienen MO post-terapia,c) Mueren sin completar el primer curso de tratamiento. 18

UTILIDAD DE LA ENFERMEDAD MÍNIMA RESIDUAL EN LMA EMR: población de células residuales malignas no morfológicamente detectables que permanece tras tratamiento de inducción Puede ser estudiada por citometría de flujo y/o PCR La concordancia entre los resultados de la citometría y la PCR son > 85%. 19

PCR / Citometry POSITIVITY leukemic cell n. PCR sensitivity CLINICAL DIAGNOSIS RELAPSE 1012 MORPHOLOGIC & CYTOGENETIC REMISSION 1010 102 108 PCR / Citometry POSITIVITY 104 106 106 MOLECULAR REMISSION 104 108 INDUCT. CONSOLID. THERAPY CURE ? 10 2 10 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 24 36 48 MOS. 20

UTILIDAD DE LA ENFERMEDAD MÍNIMA RESIDUAL EN LMA La monitorización de la EMR a través de la citometria de flujo es uno de los más importantes factores pronósticos junto con la citogenética y la respuesta al tratamiento de primera linea. 21

PRINCIPALES SERIES DE EMR EN LMA 22

IMPLICACIONES DE LA RESPUESTA A LA QT CON NUEVOS AGENTES ANTILEUCÉMICOS Azacitidine Treatment Prolongs Overall Survival in Higher-Risk MDS (Blasts <30%) Patients Compared with Conventional Care Regimens: Results of the AZA-001 Phase III Study 0.009 0.02 0.0001 P-Value AZA vs CCR 4 12 PR 36 8 1 17 CR 40 5 29 Overall (CR+PR) Std Chemo N=25 (%) LDAC N=49 (%) Best SC Only N=105 (%) AZA N=179 (%) Response CCR Regimens Investigator determined IWG 2000 response rates Multi-linage response is present However, caution the interpretation of the neutrophil response due to the continued administration of AZA. 23

Median Overall Survival Time AZA vs CCR Regimens – ITT Population 0.69 0.60 0.55 Hazard Ratio 24.4 Azacitidine N=179 0.19 8.7 15.7 Std Chemo N=25 0.02 9.1 15.3 LDAC N=49 0.0003 12.9 11.5 BSC Only N=105 Log-rank P K-M OS Time mos Treatment Differences 24

CONCLUSIONES Poco ha cambiado en los últimos 30 años à RC, RP y resistencia. Nuevos conceptos por definir à “early blast clearance”, RC incompleta, RC citogenética, EMR post-inducción. Nuevas drogas = Nuevos objetivos? 25

Overall Survival: Azacitidine vs CCR ITT Population Log-Rank p=0.0001 HR = 0.58 [95% CI: 0.43, 0.77] Deaths: AZA = 82, CCR = 113 0.0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 1.0 Difference: 9.4 months 24.4 months 15 months 50.8% 26.2% Proportion Surviving AZA 9.4 months difference At the 2-year time point, the proportion of patients in the azacitidine group (50.8%) that had survived was approximately 2-fold that of the combined CCR (26.2%) treatment group, for a difference of 24.6% (95% CI 13.1, 36.1; p < 0.0001). CCR 5 10 15 20 25 30 35 40 Time (months) from Randomization 26