OPERACIONES UNITARIAS EN LA FABRICACION DE FORMAS SOLIDAS IQ. Arturo Rodríguez Peñaloza Diseño y desarrollo de productos nuevos

Molienda División de sólidos - Reducción de Tamaño de Partículas Es una operación consistente en la reducción del tamaño de una partícula (droga, sustancia medicamentosa o excipiente). También se denomina pulverización. Objetivos: Aumentar la posibilidad de dispersión del solido en un liquido. Aumentar la velocidad de disolución de un solido en un liquido. Facilitar la reacción química entre dos productos, aumentando además la velocidad de reacción. Facilitar un proceso extractivo. Mejorar la biodisponibilidad del producto. Mejorar la capacidad de cobertura en el caso de emplear el sólido para hacer recubrimientos. Para la obtención de preparados, como son los polvos simples y los polvos compuestos.

Molienda Características a considerar en el material a dividir Características físicas Punto de Fusión. Estructura de la partícula. Sistema cristalino. Dureza y friabilidad o capacidad de erosión del producto. Contenido acuoso del sólido Características químicas Abrasividad. Corrosividad. Oxidabilidad. Higroscopicidad. Capacidad de explosión. Inflamabilidad. Características toxicológicas

Molienda Clasificacion de los equipos empleados en la pulverización División por compresión Molino de rodillos División por impacto Molino de martillos Molino de dientes Micronizador División por impacto y fricción Molino de bolas División por corte y fricción Molino de Cuchillas Molino coloidal

Molienda Tamaño de particulas Tamizacion Operacion unitaria que tiene por objeto separar las distintas fracciones de una mezcla pulverulenta o granulado en funcion de su tamaño. Equipo Tamizador Tamices: Recipiente con base agujereada o malla, con aberturas de dimensiones determinadas y especificas.

Molienda Tamaño de particulas Clasificacion de los tamices (USP 23 y ASTM E11-70) No. Tamiz Apertura del tamiz (mm) 10 2,00 14 1,40 16 1,18 20 0,850 25 0,710 30 0,600 40 0,425 80 0,180 100 0,150 200 0,075 325 0,045 400 0,038

Molienda Análisis de Tamaño de partículas Clasificación de los Polvos según USP No. de Tamiz Clasificacion Farmacos de origen Sustancias del Polvo vegetal quimicas Muy grueso 8 - Grueso 20 20 Moderadamente grueso 40 40 Fino 60 80 Muy fino 80 120

Mezclado Es la operación unitaria más antigua y muy poco estudiada, se maneja por prueba y error, es una operación unitaria que tiene por objeto conseguir que cualquier porción de una mezcla de materiales tenga idéntica composición (homogeneización o distribución) que otra porción y que el total de la muestra.  Características a considerar Físicas Estructura del sólido. Forma cristalina. Granulometría. Friabilidad y dureza. Volumen aparente y Volumen real. Comportamiento reológico. Electricidad estática. Humedad. Estabilidad de la mezcla Estabilidad de la mezcla Comportamiento del producto frente a la humedad Punto eutéctico. Punto de fusión muy bajo. Capacidad de oxidación. Capacidad de hidrólisis. Capacidad de reacción química entre sólidos. Dispersión granulométrica de la mezcla. Diseño y desarrollo de productos nuevos

Mezclado Equipos Comúnmente llamados mezcladores. El volumen de llenado del contendor esta en función del tipo de mezclador y de las características del producto a mezclar. Normalmente, no debe ocuparse mas del 60% de la capacidad total del mezclador para obtener una buena mezcla.

Mezclado Equipos Tipos Contenedor móvil: Contenedor Fijo: Cilíndrico. Doble cono. Pantalón o V. Contenedor Fijo: Horizontales. Verticales.

Mezclado Equipos Tipos Contenedor móvil: Contenedor Fijo: Cilíndrico. Doble cono. V. Contenedor Fijo: Horizontales. Verticales.

Secado Operación mediante la cual se elimina agua y otros solventes o sustancias volátiles de un cuerpo sólido. Todo proceso de secado requiere de un intercambio de calor. Aporte de calor: Mecanismos Convexión Dinámicos: Lecho fluido, atomizador. Estáticos: Estufa, túnel de desecación. Conducción Dinámicos: Bombo mezclador con calefacción. Estáticos: Rodillos con calor, estufa de desecación por vacío. Radiación Infrarrojo. Especiales: Liofilizador.

Aumento de Tamaño de Partículas Granulación Finalidad Aumentar la precisión en la dosificación del principio activo, mejorando el grado de mezcla. Mejorar la fluidez de las partículas. Aumentar la capacidad de unión entre las partículas. Aumentar la densidad aparente de la mezcla de polvos. Métodos Granulación Húmeda. Granulación Seca

Aumento de Tamaño de Partículas Granulación

Aumento de Tamaño de Particulas Granulación Húmeda Factores a tener en cuenta durante el proceso: Tamaño de partícula inicial. Tamaño de partícula final. Humedad de la mezcla. Tipo de aglutinante. Tipo de solvente. Velocidad de adición. Tiempo de amasado. Equipo de amasado. Tipo de amasado. Equipo de secado. Temperatura de secado. Tamices usados en la granulación y en la reducción del granulado seco.

Granulación Húmeda Es el método clásico y tradicional para el aumento de tamaño de partículas. Se basa en aumentar la adhesión de las partículas mediante la adición de una sustancia aglutinante y de un solvente adecuado. IMP. Curva de secado. Se busca 2-3% humedad Solución Aglutinante Sustancia Activa Reducción de tamaño Mezcla Amasado Secado Excipientes Reducción de tamaño Excipientes Mezcla Compresión

Granulación húmeda Métodos alternativos Granulación por atomización

Granulación húmeda Métodos alternativos Granulación por atomización Lecho Fluido Armando Rivero

Granulación húmeda Métodos alternativos Granulación por atomización Lecho Fluido Granuladores progresivos Diosna, Fielder Armando Rivero

Granulación por Vía Seca Se aplica cuando los componentes de la mezcla son sensibles a la humedad, no pueden resistir temperaturas elevadas de secado o no cuentan con suficiente adhesión intrínseca de las partículas muchas veces este método recibe el nombre de pre compresión o doble compresión Sustancia Activa Reducción de tamaño Mezcla Granulación Fractura Excipientes Reducción de tamaño Excipientes Mezcla Técnicas Briqueteado (Slugging): Altas presiones, punzones planos, Ø 2,2-2,5 mm Compactación por rodillos (Chilsonator). Inconvenientes Se produce gran cantidad de polvos finos que deben ser reciclados. Altas presiones pueden prolongar el tiempo de disolución. Compresión

Compresión Directa Limitaciones Sustancia Activa Excipientes Reducción de tamaño Mezcla Compresión Limitaciones La diferencia de densidades y tamaño de partículas entre la sustancia activa y los excipientes puede producir estratificación de la mezcla y a su vez producir problemas de uniformidad de contenido. Las sustancias activas que se dosifican en grandes cantidades y que no poseen capacidad de compresión son difíciles de manejar por éste método. Debido a que el proceso se realiza en seco, se produce gran cantidad de polvo, pudiendo generar cargas electrostáticas y una distribución no uniforme de la sustancia activa en la mezcla y en el comprimido final.

DIAGRAMA DE FLUJO FORMAS FARMACEUTICAS RELACION ENTRE OPERACIONES UNITARIAS Y PROCESOS

DIAGRAMA DE FLUJO - FORMAS FARMACEUTICAS SOLIDAS POLVOS OPERACIONES UNITARIAS REDUCCION DE TAMAÑO DE PARTICULAS Insumo A Pulverizar Insumo B Mezclar Producto Terminado Insumo C Tamizar MEZCLA Insumo D PROCESO SEPARACION POR TAMAÑO DE PARTICULAS

FLUJOGRAMA - FORMAS FARMACEUTICAS SOLIDAS SOLUCIONES OPERACIONES UNITARIAS DISOLUCION Sustancia A Disolver Solvente 1 Disolver Producto Terminado Solvente 2 Mezclar DISOLUCION Solvente 3 PROCESO MEZCLA

FLUJOGRAMA - FORMAS FARMACEUTICAS SOLIDAS EMULSIONES OPERACIONES UNITARIAS CALENTAMIENTO DISOLUCION Sustancia A Disolver Calentar Solvente 1 Producto Terminado Emulsionar Sustancia B Fundir Disolver Solvente 2 PROCESO DISOLUCION FUSION Armando Rivero

TECNOLOGIA DE FABRICACION DE FORMAS SOLIDAS

Tabletas En la formulación de una tableta hay tres factores que intervienen: La sustancia activa. El proceso de elaboración. El método por el cual el comprimido va a ser usado.

Tabletas Métodos de elaboración Granulación Húmeda Acuosa Orgánica Alcohólica Hidroalcohólica Otro solvente Granulación seca - Doble compresión Compresión Directa

Grageas Motivos Mejorar la estabilidad. Por estética. Enmascarar el mal sabor u olor desagradable. Mejorar la identificación del producto. Mejorar la integridad mecánica del producto. Mejorar la biodisponibilidad del fármaco. Prevenir incompatibilidades entre los principios activos. Facilitar la ingestión del producto por el paciente. Facilitar la manipulación del producto en líneas de envasado.

Grageas Equipamiento

Grageas Características de la forma farmacéutica a recubrir Forma biconvexa. Dureza elevada. Libre de polvo. Seco. Friabilidad alta.

Grageas Clasificación Barnizado. Gelatinizado. Cobertura con azúcar. Cobertura pelicular. Microencapsulación. Cobertura por compresión.

Grageado Etapas Aislamiento o sellado. Engrosamiento o subcobertura. Afinado o alisado. Adición de color. Pulido. Impresión (opcional)