UNIVERSIDAD DE TALCA PROGRAMA MAGÍSTER EN CIENCIAS Moléculas de Adhesión en Aterogénesis TM. Carla Toro O. Junio 2005

Moléculas de Adhesión en Aterogénesis Se denomina a todos aquellos procesos a través de los cuales se desarrolla la placa arteriosclerótica.

Moléculas de Adhesión en Aterogénesis FUNCIONES Regulación Tono Vascular Fisiología y Fisiopatología de la coagulación y fibrinólisis Fisiología y Fisiopatología de la inmunidad Endotelio: es el revestimiento interior de los vasos sanguíneos Existen grandes evidencias científicas que involucran células y moléculas relacionadas con la respuesta inmunológica, y también al endotelio, en el proceso de formación de la placa arteriosclerótica.

Moléculas de Adhesión en Aterogénesis Endotelio en la respuesta inflamatoria Controla el ingreso de células inflamatorias a los sitios o focos de inflamación, modificando sus propiedades adhesivas, es decir se producen cambios sobre su superficie.

FORMACIÓN DE LA PLACA ARTEROSCLERÓTICA. Moléculas de Adhesión en Aterogénesis FORMACIÓN DE LA PLACA ARTEROSCLERÓTICA. Disfunción endotelial; solo en algunas zonas Expresión de CAMs sobre el endotelio VCAM-1 ICAM-1 P-Selectina E-Selectina IL-8 MIP-1β

Moléculas de Adhesión en Aterogénesis Kubes P, Suzuki M, Granger DN. , en 1991, evidenciaron que la síntesis de Oxido Nítrico esta relacionada con la regulación de la adhesión de leucocitos durante la respuesta inflamatoria ON CAMs Migración Endotelial Repuesta Inmunológica

Moléculas de Adhesión en Aterogénesis Proteínas de superficie celular, comunicación celular dos funciones: unen a ligandos específicos ubicados en otras células traducen señales reguladoras de la trascripción, luego de la unión Selectinas: glicoproteínas integrales, dominios extracelulares tipo Lectina (especificidad) L-selectina P-selectina E-selectina

Moléculas de Adhesión en Aterogénesis Integrinas: estructuras diméricas, cadena α y β unidas no covalente. Su acción es dependiente de calcio y magnesio Integrinas β2 Integrinas α4

Moléculas de Adhesión en Aterogénesis Superfamilia de Inmunoglobulinas: presentan dominios del tipo Inmunoglobulina, hay encontramos dos grandes grupos: Las que se relacionan con la presentación de antígenos Las que participan en fenómenos adhesivos Caderinas: glicoproteínas, unión célula- célula

TIPO DE ADHERENCIA EN LA INFLAMACIÓN Principales características de las moléculas de adhesión MOLÉCULA DE ADHESIÓN DISTRIBUCIÓN LIGANDO ROL EN LA ADHESIÓN TIPO DE ADHERENCIA EN LA INFLAMACIÓN SELECTINAS Frenado y Rolling Laxa y transitoria L-selectina Leucocitos Estructuras tipo Sialil Lewisx E- selectina Células endoteliales P- selectina Gránulos α Plaquetas INTEGRINAS Adhesión Firme Trasmigración Firme y constante Integrinas +2 α L2 (LFA-1 ó CD11aCD18) ICAM-1 ICAM-2 α M2 (Mac-1 ó CD11bCD18) α X2 (p150,95; CD11cCD18) Fibrinógeno α D2 (CD11dCD18) VCAM-1 Integrinas  4 α 41 (VLA-4) Integrina α4 α 47 (LPAM-1) MadCAM-1 SUPERFAMILIA DE LAS IgS ICAM-1 (CD54) Todo tipo de células Integrinas α L2 ó α M2 ICAM-2 (CD102) C. endotelial Plaquetas Integrinas α L2 VCAM-1 (CD106) Integrinas α 41 ; α 47; α D2 Placas de Peyer Integrinas α 47 ; L-Selectina

II. FORMACIÓN DE LA PLACA ARTEROSCLERÓTICA. Moléculas de Adhesión en Aterogénesis Moléculas de Adhesión en Aterogénesis II. FORMACIÓN DE LA PLACA ARTEROSCLERÓTICA. VCAM-1 ICAM-1 P-Selectina E-Selectina IL-8 MIP-1β

Moléculas de Adhesión en Aterogénesis Numerosos trabajos han descrito que la expresión de ICAM-1,VCAM-1 y P-Selectina en el endotelio, es trascendental en el reclutamiento de leucocitos y el posterior desarrollo de la lesión Ratas Apoe -/- v/s ratas normales, Alimentados con Dieta normal Dieta rica en grasas 4 Semanas Desarrollo de lesiones ARTERIOESCLEROTICAS

Moléculas de Adhesión en Aterogénesis FORMACIÓN DE LA PLACA ARTEROSCLERÓTICA. FORMACIÓN DE LA PLACA ARTEROSCLERÓTICA. M-1

Moléculas de Adhesión en Aterogénesis La llegada de leucocitos (monocitos), la presencia de MCP-1 y moléculas estimuladoras de la trascripción de genes implicados en la producción de sustancias proinflamatorias (NF-κB), producen potentes citoquinas en las paredes arteriales, la interleuquina 1 y el factor de necrosis tumoral (TNFα), que amplifican los fenómenos inflamatorios producidos localmente. Por su parte el TNFα la IL-6 y la IL-1, son un potentes inductores de NF-κB, con lo que cierra un círculo de lesión inflamatoria auto mantenida 25. a través de el, hasta el sitio de la lesión

Moléculas de Adhesión en Aterogénesis La extensión de la enfermedad arteriosclerosa se ha relacionado con la concentración plasmática de ciertas moléculas de adhesión celular (VCAM-1) que, como antes se ha dicho, intervienen en el proceso de trasmigración monocitaria hacia el espacio subendotelial. Esto podría ser un efecto aislado si no se hubiera demostrado además que la concentración de otras moléculas de adhesión en suero (sICAM-1) tienen una estrecha relación con el hábito tabáquico, y también con el número de factores de riesgo para la enfermedad cardiovascular que coinciden en el mismo paciente