SORAFENIB Y FÁRMACOS ANTIANGIOGÉNICOS (bevacizumab, aflibercept y otros) EN CÁNCER RENAL AVANZADO. Begoña Pérez-Valderrama Sº Oncología Médica HH.UU. Virgen del Rocío (Sevilla)

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Esquema presentación SORAFENIB BEVACIZUMAB AFLIBERCEPT OTROS FÁRMACOS ANTIANGIOGÉNICOS. Y ESTO EN 20 MINS…

Esquema presentación SORAFENIB BEVACIZUMAB AFLIBERCEPT OTROS FÁRMACOS ANTIANGIOGÉNICOS.

Dianas de sorafenib = VHL HIF mTOR VEGFRR PDGFR EGFR Sorafenib Raf Raf TGF-α PDGF VEGF VEGFRR PDGFR CCR dianas terapéuticas: El mejor conocimiento del la ruta de VHL–HIF y las consecuencias de una mutación en el gen VHL han permitido la identificación de varios agentes terapéuticos potencialmente útiles en CCR.1 El abordaje simultáneo de las rutas de VEGF y PDGF proporciona una aproximación potencialmente sinérgica para inhibir la angiogénesis asociada al CCR. La inhibición de la ruta de TGF-α/EGFR, así como moléculas de señalización por debajo del receptor, como Raf, permiten inhibir la proliferación tumoral en el RCC. Varios agentes dirigidos están siendo estudiados en la actualidad en ensayos clínicos de fase II y II en pacientes con CCR avanzado2,3 Avastin inhibe la unión de VEGF a su receptor VEGFR. Tarceva se dirige a la ruta de EGF al bloquear EGFR. SUTENT, sorafenib y AG-013736 inhiben tanto VEGFR, como PDGFR, proporcionando una aproximación potencialmente sinérgica de inhibición de la angiogénesis asociada a RCC. Además, sorafenib inhibe a Raf-quinasa, una importante molécula de señalización implicada tanto en rutas de proliferación, como en rutas angiogénicas. CCI-779 (Temsirolimus), un éster soluble en agua del inhibidor de mTOR (diana de rapamicina en mamíferos) sirolimus, es una nuevo inhibidor de la quinasa mTOR Kaelin WG. Molecular basis of the VHL hereditary cancer syndrome. Nat Rev Cancer 2002;2:673–82. Favaro JP, George DJ. Targeted therapy in renal cell carcinoma. Expert Opin Invest Drugs 2005;14:1251–8. Patard J-J, Rioux-Leclercq N, Fergelot P. Understanding the importance of smart drugs in renal cell carcinoma. Eur Urol 2006;49:633–43. EGFR Sorafenib Raf Raf Sorafenib Sorafenib Kaelin WG. Nat Rev Cancer 2002; 2: 673–82.

Algoritmo tratamiento CCR Situación Grupo pronóstico Tratamiento Opciones Primera línea Favorable Intermedio Sunitinib IFN-α + Bevacizumab Pazopanib IL-2 AD Sorafenib Observación Ensayo clínico Pobre Temsirolimus Segunda línea Previo citoquinas Bevacizumab Previo VEGFR-ITK Everolimus

-Criterios MSKCC (Motzer) Estudio TARGET 2ª línea tras fallo a citoquinas n=903 Criterios elegibilidad Histología/citología confirmada de RCC irresecable y/o metastásico Histología de c. claras Enfermedad medible Fallo terapia previa sistémica en últimos 8 meses ECOG 0-1 Buena función de órganos No metástasis cerebrales Criterios MSKCC de pobre pronóstico excluídos Estratificación -Criterios MSKCC (Motzer) - Pais n=451 Sorafenib 400mg b.i.d. 216 pac (48%) randomizados a placebo se cruzaron a sorafenib Study design This multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase III trial had a simple design. All patients had RCC with clear-cell histology, had failed one prior systemic therapy and had good performance status. Stratification was performed using Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (MSKCC; Motzer) criteria and by country. Patients were randomised (1:1) to sorafenib or placebo. The dose of sorafenib was 400mg orally b.i.d. The primary endpoint was OS. A secondary endpoint was PFS. Randomization (1:1) N=903 Placebo n=452 Obj 1º -> SG Escudier B, et al. ECCO 2005, Paris, France Escudier B, et al. Randomized phase III trial of the multi-kinase inhibitor sorafenib (BAY43-9006) in patients with advanced RCC. ECCO 2005, Paris, France. The data presented here are based on the second interim analysis of May 2005, and differ from data from the first interim analysis presented at ASCO in May 2005

Estudio TARGET Características basales pacientes Escudier B, et al. NEJM 2007

Estudio TARGET Tasas de respuesta Escudier B, et al. NEJM 2007

Estudio TARGET Supervivencia libre de progresión Escudier B, et al. NEJM 2007

Estudio TARGET Supervivencia libre de progresión Escudier B, et al. NEJM 2007

Estudio TARGET Análisis final de supervivencia Escudier B, et al. J Clin Oncol 2009

Estudio TARGET Perfil de toxicidad Escudier B, et al. NEJM 2007

Estudio fase II (1ª línea) Sorafenib vs Interferón α-2 Escudier B, et al. J Clin Oncol 2009

Estudio fase II (1ª línea) Sorafenib vs Interferón α-2 Escudier B, et al. J Clin Oncol 2009

Sorafenib en pacientes ancianos Dutcher JP, et al. Med Oncol 2010

Sorafenib en pacientes ancianos Toxicidad estudio TARGET Dutcher JP, et al. Med Oncol 2010

Sorafenib: tratamiento combinación

Sorafenib: tratamiento secuencial Sorafenib y sunitinib

Sorafenib: ensayos en marcha Neoadyuvancia /Adyuvancia

Sorafenib: ensayos en marcha Tratamiento de 2ª línea

Sorafenib: ensayos en marcha Tratamiento de 2ª línea

Sorafenib: ensayos en marcha Tratamiento de 3ª línea

Sorafenib: ensayos en marcha Tratamiento de combinación

Sorafenib: ensayos en marcha Tratamiento secuencial

Esquema presentación SORAFENIB BEVACIZUMAB AFLIBERCEPT OTROS FÁRMACOS ANTIANGIOGÉNICOS.

Diana de bevacizumab = VHL HIF mTOR Bevacizumab VEGFR PDGFR EGFR Raf TGF-α PDGF VEGF VEGFR PDGFR CCR dianas terapéuticas: El mejor conocimiento del la ruta de VHL–HIF y las consecuencias de una mutación en el gen VHL han permitido la identificación de varios agentes terapéuticos potencialmente útiles en CCR.1 El abordaje simultáneo de las rutas de VEGF y PDGF proporciona una aproximación potencialmente sinérgica para inhibir la angiogénesis asociada al CCR. La inhibición de la ruta de TGF-α/EGFR, así como moléculas de señalización por debajo del receptor, como Raf, permiten inhibir la proliferación tumoral en el RCC. Varios agentes dirigidos están siendo estudiados en la actualidad en ensayos clínicos de fase II y II en pacientes con CCR avanzado2,3 Avastin inhibe la unión de VEGF a su receptor VEGFR. Tarceva se dirige a la ruta de EGF al bloquear EGFR. SUTENT, sorafenib y AG-013736 inhiben tanto VEGFR, como PDGFR, proporcionando una aproximación potencialmente sinérgica de inhibición de la angiogénesis asociada a RCC. Además, sorafenib inhibe a Raf-quinasa, una importante molécula de señalización implicada tanto en rutas de proliferación, como en rutas angiogénicas. CCI-779 (Temsirolimus), un éster soluble en agua del inhibidor de mTOR (diana de rapamicina en mamíferos) sirolimus, es una nuevo inhibidor de la quinasa mTOR Kaelin WG. Molecular basis of the VHL hereditary cancer syndrome. Nat Rev Cancer 2002;2:673–82. Favaro JP, George DJ. Targeted therapy in renal cell carcinoma. Expert Opin Invest Drugs 2005;14:1251–8. Patard J-J, Rioux-Leclercq N, Fergelot P. Understanding the importance of smart drugs in renal cell carcinoma. Eur Urol 2006;49:633–43. EGFR Raf Raf Kaelin WG. Nat Rev Cancer 2002; 2: 673–82.

Algoritmo tratamiento CCR Situación Grupo pronóstico Tratamiento Opciones Primera línea Favorable Intermedio Sunitinib IFN-α + Bevacizumab Pazopanib IL-2 AD Sorafenib Observación Ensayo clínico Pobre Temsirolimus Segunda línea Previo citoquinas Bevacizumab Previo VEGFR-ITK Everolimus

Bevacizumab + IFN-α 1ª línea de tratamiento 2 estudios fase III: AVOREN IFN-α +/- bevacizumab en primera línea de pacientes con carcinoma renal avanzado con nefrectomía previa 1,2 CALGB 90206 IFN-a +/- bevacizumab en primera línea de pacientes con carcinoma renal avanzado3,4 Obj 1º -> SG 1. Escudier B, et al. Lancet 2007 2. Escudier B, et al. ASCO 2009 3. Rini BI, et al. J Clin Oncol 2008 4. Rini BI, et al. ASCO 2009

Bevacizumab + IFN-α AVOREN: diseño N=821 Criterios elegibilidad R A N Histología c. claras predominante No tto previo Karnofsky ≥ 70 Enfermedad medible Nefrectomía previa R A N D O M I Z C Ó Beva 10 mg/Kg/15d IFN-α 9 MU s.c. 3 vc/sem (n=306) Placebo IFN- (n=289) Escudier B, et al. Lancet 2007

Bevacizumab + IFN-α CALGB 90206: diseño R A Beva 10 mg/Kg/15d N IFN-α Criterios elegibilidad Histología c. claras (un componente) No tto previo Karnofsky ≥ 70 Enfermedad medible R A N D O M I Z C Ó Beva 10 mg/Kg/15d IFN-α 9 MU s.c. 3 vc/sem (n=369) IFN- (n=363) Rini BI, et al. J Clin Oncol 2008

Bevacizumab + IFN-α Características basales pacientes 1. Escudier B, et al. Lancet 2007 2. Escudier B, et al. ASCO 2009 3. Rini BI, et al. J Clin Oncol 2008 4. Rini BI, et al. ASCO 2009

Bevacizumab + IFN-α Tasas de respuestas Estudio N TRO (%) vs IFN-a AVOREN1,2 649 31 vs 12 p<0.0001 CALGB 902063,4 732 25.5 vs 13.1 p<0.0001 1. Escudier B, et al. Lancet 2007 2. Escudier B, et al. ASCO 2009 3. Rini BI, et al. J Clin Oncol 2008 4. Rini BI, et al. ASCO 2009

Bevacizumab + IFN-α: SLP AVOREN1 CALGB 902062 Probabilidad de estar libre-progresión 1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 Mediana SLP: Bev + IFN-a = 10.2 meses IFN-a = 5.4 meses (HR=0.57, P=0.0001) Probabilidad de estar libre-progresión 1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 Mediana SLP: Bev + IFN-a = 8.4 meses IFN-a = 4.9 meses (HR=0.71, P<0.0001) Median PFS was significantly longer for bevacizumab + IFN- group compared with IFN- 0 6 12 18 24 0 6 12 18 24 30 36 42 48 Tiempo (meses) Tiempo (meses) Nº pacientes en riesgo: IFN-a 322 137 59 15 0 Bev+IFN-a 327 196 107 18 0 Nº de pacientes en riesgo: IFN-a 363 145 77 47 36 30 16 13 7 Bev+IFN-a 369 218 129 84 55 37 26 20 10 1. Escudier B, et al. Lancet 2007 2. Rini BI, et al. ASCO 2009

Bevacizumab + IFN-α: SG AVOREN1 CALGB 902062 Mediana SG: Mediana SG: 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 Bev + IFN-a = 23.3 meses IFN-a = 21.3 meses 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 Bev + IFN-a = 18.3 meses IFN-a = 17.4 meses Probabilidad de supervivencia Probabilidad de supervivencia Log rank estratificado* p=0.1291 HR = 0.86 Log-rank estratificado* p=0.069 HR = 0.86 0 6 12 18 24 30 36 42 0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 Tiempo (meses) Tiempo (meses) Nº pacientes en riesgo Bev+IFN-a 327 278 237 194 157 124 84 27 IFN-a 322 262 216 177 141 113 78 22 Nº pacientes en riesgo Bev+IFN-a 369 314 242 190 160 139 116 94 42 17 2 IFN-a 363 286 221 177 148 118 98 64 37 10 1 1.Escudier B, et al. ASCO 2009 2.Rini BI, et al. ASCO 2009

Bevacizumab + IFN-α AVOREN: 2ª líneas Tratamiento (%) Beva + IFN (n=327) Placebo + IFN (n=322) Total pacientes con ≥1 tratamiento 55 63 Inhibidores VEGF Sunitinib 25 29 Sorafenib 18 16 Bevacizumab 3 4 Otros 2 Inhibidores mTOR Citoquinas 10 Quimioterapia 9 15 * Escudier B, et al. Lancet 2007

Bevacizumab + IFN-α CALGB 90206: 2ª líneas Bevacizumab + IFN (n=351) IFN monotherapy (n=350) Porcentaje de pacientes que reciben cualquier tratamiento de segunda línea 54% 62% Inhibidores de VEGF 37% 46% Bevacizumab 6% 14% Quimioterapia 18% Agente investigacional 11% Citoquiinas 13% Rini BI, et al. ASCO 2009

Bevacizumab + IFN-α AVOREN: toxicidad EAs con frecuencia ≥ 10% Beva + IFN (n=337) IFN + placebo (n=304) Todos grados Grado ≥3 Pirexia 45 2 43 <1 Anorexia 36 3 31 Sangrado 34 9 Astenia 33 11 28 7 Fatiga 13 27 8 Hipertensión 29 5 Proteinuria 20 Náuseas – 26 Sínptomas “gripales” 25 Cefalea 24 16 1 Diarrea 21 Mialgias 19 Escalofríos 18 Disnea 14 Vómitos Depresión 12 Anemia 10 6 Escudier B, et al. Lancet 2007

Bevacizumab + IFN-α CALGB 90206: toxicidad Efectos adversos Bev + IFN-a (n = 366) IFN-a (n = 352) Cualquier grado 3/4 79% 61% Fatiga/astenia/malestar 37% 30% Anorexia 17% 8% Proteinuria 15% <1% Hipertensión 11% 0% Hemorragia 2% Tromboembolismo venoso 1% Perforación gastrointestinal Isquemia arterial Rini BI, et al. ASCO 2009

Probabilidad de estar libre- proresgión Bevacizumab + IFN-α Dosis bajas IFN-α 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0 3 6 9 12 15 18 21 24 Tiiempo (meses) Beva + ldosis baja IFN (n=131) Todos los pacientes con Beva + IFN(n=327) Mediana SLP Probabilidad de estar libre- proresgión 12.4 10.2 Melichar et al. Ann Oncol 2008

Probability of survival Bevacizumab + IFN-α Dosis bajas IFN-α Mediana SG Avastin + IFN (n=327) Avastin + lower-dose IFN (n=131) 26.0 23.3 Probability of survival 1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0 6 12 18 24 30 36 42 Time (months) Melichar et al. Ann Oncol 2008

Compañero de combinación Bevacizumab: tratamiento combinación Compañero de combinación Agente Bevacizumab Sunitinib Sorafenib Temsirolimus Citoquinas X /? (requiere reducción de dosis)  NK /? (requiere reducción de dosis de ambos) /? (requiere reductción de dosis) (requiere reducción de dosis de IFN )  (no beneficio adicional) Escudier, et al. Biologics: Targets and therapy 2008

Bevacizumab: tratamiento combinación

Bevacizumab: tratamiento secuencial 1. Rini et al. JCO 2008 2. Drabkin et al. ASCO 2007 3. Shepard et al. ASCO 2008 4. Rini et al. ASCO GU 2008 5. Record 1. EAU 2009

Bevacizumab: ensayos en marcha Neoadyuvancia

Bevacizumab: ensayos en marcha Tratamiento de combinación: 1º línea

Bevacizumab: ensayos en marcha Tratamiento de combinación: 2º línea

Bevacizumab: ensayos en marcha Tratamiento secuencial

Esquema presentación SORAFENIB BEVACIZUMAB AFLIBERCEPT OTROS FÁRMACOS ANTIANGIOGÉNICOS.

Diana de aflibercept = VHL HIF mTOR VEGF Trap VEGFR PDGFR EGFR TGF-α PDGF VEGF VEGFR PDGFR CCR dianas terapéuticas: El mejor conocimiento del la ruta de VHL–HIF y las consecuencias de una mutación en el gen VHL han permitido la identificación de varios agentes terapéuticos potencialmente útiles en CCR.1 El abordaje simultáneo de las rutas de VEGF y PDGF proporciona una aproximación potencialmente sinérgica para inhibir la angiogénesis asociada al CCR. La inhibición de la ruta de TGF-α/EGFR, así como moléculas de señalización por debajo del receptor, como Raf, permiten inhibir la proliferación tumoral en el RCC. Varios agentes dirigidos están siendo estudiados en la actualidad en ensayos clínicos de fase II y II en pacientes con CCR avanzado2,3 Avastin inhibe la unión de VEGF a su receptor VEGFR. Tarceva se dirige a la ruta de EGF al bloquear EGFR. SUTENT, sorafenib y AG-013736 inhiben tanto VEGFR, como PDGFR, proporcionando una aproximación potencialmente sinérgica de inhibición de la angiogénesis asociada a RCC. Además, sorafenib inhibe a Raf-quinasa, una importante molécula de señalización implicada tanto en rutas de proliferación, como en rutas angiogénicas. CCI-779 (Temsirolimus), un éster soluble en agua del inhibidor de mTOR (diana de rapamicina en mamíferos) sirolimus, es una nuevo inhibidor de la quinasa mTOR Kaelin WG. Molecular basis of the VHL hereditary cancer syndrome. Nat Rev Cancer 2002;2:673–82. Favaro JP, George DJ. Targeted therapy in renal cell carcinoma. Expert Opin Invest Drugs 2005;14:1251–8. Patard J-J, Rioux-Leclercq N, Fergelot P. Understanding the importance of smart drugs in renal cell carcinoma. Eur Urol 2006;49:633–43. EGFR Sorafenib Raf Raf Sorafenib Sorafenib Kaelin WG. Nat Rev Cancer 2002; 2: 673–82.

Estructura del VEGF trap Aflibercept Proteína de fusión VEGF Trap Proteína de fusión -> dominios extracelulares de : VEGFR 1+2 humanos Porción Fc de la IgG1 humana Alta alfinidad: unión a VEGF más fuerte que los recetores nativos y anticuerpos monoclonales. Neutraliza todas las isoformas de VEGF-A y PlGF No afecta a VEGFR-1, -3 Vida media larga en humanos (2 semanas). Fase I -> actividad incipiente en CCR (i.v. y s.c.) Fase II en marcha. Estructura del VEGF trap VEGFR1 VEGFR2 VEGF trap 1 1 2 2 2 2 3 3 3 3 4 4 Kd 0.5 pM 5 5 Kd < 1 pM 6 6 7 7 Kinase Kinase Kd 10-30 pM Kd 100-300 pM

Esquema presentación SORAFENIB BEVACIZUMAB AFLIBERCEPT OTROS FÁRMACOS ANTIANGIOGÉNICOS.

Otros antiangiogénicos Ensayos clínicos en marcha

Otros antiangiogénicos Ensayos clínicos en marcha

Otros antiangiogénicos Ensayos clínicos en marcha

Conclusiones SORAFENIB aumenta la SLP en pacientes con CCR avanzado que progresan a citoquinas Estudios han encontrado actividad de sorafenib tras tratamiento previo con TKI-VEGF BEVACIZUMAB aumenta la SLP en pacientes con CCR avanzado en primera línea de tratamiento. Estudios interesantes de combinación con inhibidores de mTOR Estudios han encontrado actividad de TKI tras tratamiento previo con bevacizumab

Conclusiones Estudios prospectivos fase III que definan ambos fármacos Alta prioridad -> mecanismos de resistencia de agentes diana para definir el mejor esquema de tratamiento. Actualmente en marcha estudios con nuevos fármacos antiangiogénicos: AFLIBERCEPT TIVOZANIB DOVITINIB

MUCHAS GRACIAS