Profesor Titular: Dr. Enrique Díaz Greene Profesor Adjunto: Dr. Federico Rodríguez Weber Presenta: Dra. Pamela Salcido de Pablo RMI Supervisa: Dr. Ignacio.

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1 Profesor Titular: Dr. Enrique Díaz Greene Profesor Adjunto: Dr. Federico Rodríguez Weber Presenta: Dra. Pamela Salcido de Pablo RMI Supervisa: Dr. Ignacio Monteón Sesión bibliográfica 5.06.09

2 GRÁFICOS

3 ÍNDICE GRÁFICOS ANÁLISIS DE ACUERDO A PICO ANÁLISIS DE ACUERDO A CONSORT

4 La representación gráfica de los datos facilita un análisis visual. Según la naturaleza de las variables estudiadas se utilizan diferentes tipos de representación. Variables cualitativas. - Diagrama de rectángulos. - Diagrama sectorial (pastel). En ambos casos se debe cumplir el principio de proporcionalidad de las áreas a las frecuencias absolutas. Dawson B, Trapp RG. Basic & Clinical Biostatistics. Ed. Mc. Graw Hill. USA 1994. pp 32-56 Lecturas básicas para el apoyo de las unidades de estadística descriptiva y analítica. pp 74-82

5 En los diagramas de sectores, el ángulo central es proporcional a la frecuencia absoluta correspondiente, por lo que también lo es su área. Los diagramas de rectángulos tienen una base constante y una altura proporcional a la frecuencia absoluta correspondiente (también su área es proporcional a la frecuencia absoluta). Dawson B, Trapp RG. Basic & Clinical Biostatistics. Ed. Mc. Graw Hill. USA 1994. pp 32-56 Lecturas básicas para el apoyo de las unidades de estadística descriptiva y analítica. pp 74-82

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7 Variables cuantitativas discretas. - Diagrama de barras. En un diagrama, sobre el valor que puede tomar la variable, se levanta una barra cuya altura mide exactamente la frecuencia absoluta del valor. También se puede representar la frecuencia relativa y/o los porcentajes. Dawson B, Trapp RG. Basic & Clinical Biostatistics. Ed. Mc. Graw Hill. USA 1994. pp 32-56 Lecturas básicas para el apoyo de las unidades de estadística descriptiva y analítica. pp 74-82

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9 Variables cuantitativas continuas. Histograma. – Es un gráfico que está formado por rectángulos adyacentes que tienen por base cada uno de los intervalos y por altura las frecuencias absolutas. – La superficie de cada rectángulo es proporcional a la frecuencia de cada una de las clases y el área total lo será al número de individuos en la muestra. Dawson B, Trapp RG. Basic & Clinical Biostatistics. Ed. Mc. Graw Hill. USA 1994. pp 32-56 Lecturas básicas para el apoyo de las unidades de estadística descriptiva y analítica. pp 74-82

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11 Polígono de frecuencias. – Es una línea quebrada que une los puntos medios de las barras superiores de los rectángulos del histograma. Dawson B, Trapp RG. Basic & Clinical Biostatistics. Ed. Mc. Graw Hill. USA 1994. pp 32-56 Lecturas básicas para el apoyo de las unidades de estadística descriptiva y analítica. pp 74-82

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14 MÉTODO DE KAPLAN-MEIER La característica distintiva del análisis con este método es que la proporción acumulada que sobrevive se calcula para el tiempo de supervivencia individual de cada paciente y no se agrupan los tiempos de supervivencia en intervalos. Por esta razón es especialmente útil para estudios que utilizan un número pequeño de pacientes. El método de Kaplan- Meier incorpora la idea del tiempo al que ocurren los eventos. Kaplan EL, Meier P. Nonparametric estimation from incomplete observations. J Am Stat Assoc 1958; 53: 457-481.

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16 ANÁLISIS DE ACUERDO A PICO

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18 P: Se unieron al estudio 46 pacientes sin tratamiento previo, con cáncer colorrectal metastásico o localmente avanzado entre 2001 y 2006, en un estudio prospectivo de fase II.

19 I: A los pacientes se les dio capecitabina + irinotecan (CAPIRI) o CAPIRI + bevacizumab (CAPIRI-BEV) cada 3 semanas.

20 C: Se buscó en este estudio valorar la respuesta y toxicidad, así como su relación con la supervivencia.

21 O: En el grupo CAPIRI vs CAPRI-Bev hubo más mujeres que hombres y más pacientes tuvieron cáncer de colon como el sitio tumoral primario. Toxicidad grado ¾ fue mayor con CAPIRI comparado con CAPIRI-Bev. No se observaron respuestas completas. La supervivencia media para CAPIRI fue de 15 meses y para CAPIRI-Bev 24 meses. Estas diferencias no fueron estadísticamente significativas. Los dos esquemas se toleraron adecuadamente y tuvieron un adecuado control del crecimiento tumoral. Toxicidad gastrointestinal severa y eventos tromboembólicos fueron raros y no fatales.

22 ANÁLISIS DE ACUERDO A CONSORT

23 1. TITULO Y RESÚMEN

24 Este es un estudio prospectivo, multicéntrico, no aleatorizado, de fase II. Se unieron al estudio 46 pacientes sin tratamiento previo, con cáncer colorrectal metastásico o localmente avanzado entre 2001 y 2006, en un estudio prospectivo de fase II. A los pacientes se les dio capecitabina + irinotecan (CAPIRI) o CAPIRI + bevacizumab (CAPIRI-BEV) cada 3 semanas. Se buscó en este estudio valorar la respuesta y toxicidad, así como su relación con la supervivencia.

25 1. TITULO Y RESÚMEN En el grupo CAPIRI vs CAPRI-Bev hubo más mujeres que hombres y más pacientes tuvieron cáncer de colon como el sitio tumoral primario. Toxicidad grado ¾ fue mayor con CAPIRI comparado con CAPIRI-Bev. No se observaron respuestas completas. La supervivencia media para CAPIRI fue de 15 meses y para CAPIRI-Bev 24 meses. Estas diferencias no fueron estadísticamente significativas. Los dos esquemas se toleraron adecuadamente y tuvieron un adecuado control del crecimiento tumoral. Toxicidad gastrointestinal severa y eventos tromboembólicos fueron raros y no fatales.

26 2. INTRODUCCIÓN Hasta hace poco, el antimetabolito 5 fluorouracilo (5-FU) era el único tratamiento de primera línea para cáncer colorrectal metastásico. Posteriormente se agrego al tratamiento leucovorin (LV) para mejorar su eficacia. Un acercamiento alternativo para mejorar la terapia con base en 5-FU fue posible gracias a los derivados de fluoropirimidina. Capecitarabina es un FU oral, el cual ha mostrado resultados prometedores y más ventajas clínicas que 5-FU/LV.

27 2. INTRODUCCIÓN En la última década, se ha mejorado la supervivencia gracias a nuevos agentes como irinotecan y oxaliplatino. Hay estudios que reportan que irinotecan combinado con 5- FU/LV mejora las tasas de respuesta, tiempo de progresión y supervivencia. Otros estudios muestran que irinotecan + 5FU/LV + oxaliplatino reemplazaron al 5FU/LV como el tratamiento estándar de enfermedad colorrectal metastásica.

28 2. INTRODUCCIÓN Existen datos prometedores en estudios de fase I y II en cuanto al cáncer colorrectal que muestran que la combinación de capecitabina con irinotecan (CAPIRI) es una alternativa a los otros esquemas, teniendo adecuadas respuestas, con efectos adversos manejables.

29 2. INTRODUCCIÓN Bevacizumab, un anticuerpo monoclonal recombinante humanizado fue aprobado en combinación con 5-FU como un tratamiento de primera línea. Al no tener datos de seguridad y eficacia de CAPIRI + bevacizumab, se inició este estudio prospectivo multicéntrico.

30 3. MÉTODOS PARTICIPANTES Elegibilidad de pacientes, diseño de estudio y tratamiento. Pacientes con cáncer colorrectal sin tratamiento previo, avanzado localmente o metastásico. Confirmación histológica. Sin tratamiento previo con irinotecan o bevacizumab. Sin restricciones en cuanto a edad, pero expectativa de vida de al menos 3 meses.

31 3. MÉTODOS PARTICIPANTES Criterios de exclusión – Procedimiento quirúrgico mayor 4 semanas previas al tratamiento. – Previo tratamiento con capecitabina, irinotecan y bevacizumab. – Carcinomas in situ cervicouterinos tratados exitosamente con periodo de relapso más de 5 años. – IAM 1 año previo, EVC, eventos trombótico, sangrado severo 6 meses previos, diátesis hemorrágicas, heridas o fracturas que no sanaran, proteinuria, anticoagulantes.

32 4. MÉTODOS INTERVENCIONES Se reclutaron pacientes, administrando esquema CAPIRI estándar (capecitabina 1000 mg/m2 c/ 12 hrs en días 1-14 e irinotecan 200 mg/m2 en día 1) o CAPIRI + bevacizumab (CAPIRI-Bev + bebacizumab 7.5 mg/kg en día 1). Los pacientes en ambos grupos recibieron tratamiento cada 3 semanas.

33 4.MÉTODOS INTERVENCIONES Se suspendió el tratamiento en casos de progresión clínica, efectos adversos asociados a la terapia y cuando se rehusaron a firmar el consentimiento informado. El seguimiento de los pacientes se hizo desde la iniciación del tratamiento hasta el 25 julio 2008 o con la muerte del paciente.

34 5. MÉTODOS OBJETIVOS Comparar la eficacia y seguridad de CAPIRI con y sin bevacizumab en el tratamiento de pacientes que acuden a clínicas no especializadas.

35 6. MÉTODOS RESULTADOS Se valoraron tasas de respuesta, perfil de toxicidad como puntos primarios de partida. Como puntos secundarios de partida se valoraron la progresión de supervivencia libre y la supervivencia global. La respuesta tumoral se baso en la clasificación de RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors).

36 6. MÉTODOS RESULTADOS Se calcularon: tasas de respuesta, progresión de supervivencia libre, supervivencia global. Se definió como la tasa de control tumoral: respuesta completa + respuesta parcial + enfermedad estable.

37 6. MÉTODOS RESULTADOS Toxicidad: efectos adversos hematológicos y no hematológicos asociados a quimioterapia después de 3 meses de tratamiento. La toxicidad se evaluó en todas las visitas y se graduó del 1 al 4 de acuerdo a los criterios de toxicidad del instituto nacional de cáncer (NCI-CTC).

38 6. MÉTODOS RESULTADOS Este estudio no se realizó para comparar los dos grupos. Sin embargo en el análisis estadístico se valoró la supervivencia desde el tiempo de diagnóstico hasta la fecha de muerte.

39 7. MÉTODOS TAMAÑO DE LA MUESTRA Un total de 46 pacientes se admitieron en el estudio. 17 recibieron tratamiento con CAPIRI y 29 con CAPIRI-Bev.

40 8. MÉTODOS ALEATORIZACIÓN GENERACIÓN DE SECUENCIAS Este estudio de fase II, no es un estudio aleatorizado

41 9.MÉTODOS ALEATORIZACIÓN DISTRIBUCIÓN A CIEGAS Este estudio no se realizó a ciegas, tanto los pacientes como los médicos sabían que medicamento se les estaba administrando.

42 10. MÉTODOS ALEATORIZACIÓN IMPLEMENTACIÓN No se explica en el artículo como se admitieron a los pacientes ni quien los asignó, únicamente se especifican criterios de elegibilidad y de exclusión.

43 11. CIEGO (ENMASCARAMIENTO) En este estudio tanto los pacientes como los médicos saben en que grupo de medicamento están y que se les está administrando.

44 12. MÉTODOS MÉTODOS ESTADÍSTICOS El estudio no se hizo para comparar ambos grupos. El análisis estadístico se realizó de acuerdo a Kaplan-Meier con un software SPSS. La supervivencia se midió del tiempo del diagnóstico al tiempo de muerte o de última visita.

45 12. MÉTODOS MÉTODOS ESTADÍSTICOS La progresión de supervivencia libre se calculó desde el primer día de tratamiento hasta la progresión. Las diferencias en el perfil de toxicidad de ambos grupos de analizó por una prueba x2. El valor de significancia se calculó vía la prueba de Fisher y la P<0.05 se consideró significativa.

46 13. RESULTADOS FLUJO DE PARTICIPANTES Un total de 46 pacientes se admitieron en el estudio. 17 recibieron tratamiento con CAPIRI y 29 con CAPIRI-Bev. Posterior a 3 meses de tratamiento, se evaluó respuesta en 45 pacientes, ya que un paciente se salió antes. El artículo no tiene diagrama de flujo.

47 14. RESULTADOS RECLUTAMIENTO El seguimiento de los pacientes se hizo desde la iniciación del tratamiento hasta el 25 julio 2008 o con la muerte del paciente. La duración media de terapia fue de 133 días para ambos grupos. Posterior a 3 meses de tratamiento, se evaluó respuesta en los pacientes.

48 15. RESULTADOS DATOS BASALES Algunos parámetros clínicos difirieron entre ambos grupos, pero no fueron estadísticamente diferentes (género, metástasis a ganglios, etc). La edad fue similar en ambos grupos.

49 15. RESULTADOS DATOS BASALES Hubo más pacientes femeninos en el grupo CAPIRI. El colon fue el sitio de tumor primario más común en el grupo CAPIRI. De ambos grupos, el sitio más común metastásico fue el hígado.

50 15. RESULTADOS DATOS BASALES

51 16. RESULTADOS NÚMEROS ANALIZADOS Un total de 46 pacientes se admitieron en el estudio. 17 recibieron tratamiento con CAPIRI y 29 con CAPIRI-Bev. Posterior a 3 meses de tratamiento, se evaluó respuesta en 45 pacientes, ya que un paciente se salió antes.

52 17. RESULTADOS RESULTADOS Y ESTIMACIÓN El número mediano de ciclos recibidos fue de 9 para CAPIRI y 8 para CAPIRI-Bev. Pacientes en CAPIRI recibieron dosis media de 3500 mg capecitabina y 400 mg irinotecan por ciclo. Pacientes en CAPIRI-Bev recibieron 3876 mg capecitabina y 382 mg irinotecan por ciclo.

53 17. RESULTADOS RESULTADOS Y ESTIMACIÓN El número de hospitalizaciones durante tratamiento con CAPIRI-Bev fue mayor. Las toxicidades más frecuentes fueron leucopenia y neutropenia (hematológicas), diarrea, náusea y vómito. Todos similares en ambos grupos. Alopecia y proteinuria fueron más común en CAPIRI-Bev.

54 17. RESULTADOS RESULTADOS Y ESTIMACIÓN Hubo tres casos de hipertensión arterial y tromboembolismo no severo en grupo de CAPIRI-Bev, lo que no se observó en el otro grupo. En cada grupo hubo un evento cardiovascular: angina estable en CAPIRI e IAM con elevación del ST en CAPIRI-bev.

55 17. RESULTADOS RESULTADOS Y ESTIMACIÓN Ambos grupos tuvieron tasas de control tumoral similares, con una pequeña diferencia en tasas de respuestas parciales del grupo de CAPIRI-Bev. No se observaron respuestas completas en ninguno de los grupos después de 3 meses. Hubo mejor supervivencia en el grupo de CAPIRI-Bev. La diferencia entre ambos grupos no fue estadísticamente significativa.

56 17. RESULTADOS RESULTADOS Y ESTIMACIÓN

57 18. RESULTADOS ANÁLISIS AUXILIAR No aplica.

58 19. RESULTADOS EFECTOS ADVERSOS

59 20. COMENTARIOS INTERPRETACIÓN La seguridad y eficacia de ambos protocolos fue buena. Se observó mejor supervivencia en el grupo recibiendo CAPIRI+Bev. Hubo mayor toxicidad en el grupo que no recibió bevacizumab.

60 21. COMENTARIOS GENERALIZABILIDAD Los datos de este estudio se deben tratar con cuidado debido al pequeño número de pacientes estudiados, porque los pacientes no estuvieron seleccionados al azar, y porque el estudio no se hizo para comparar tratamientos. El estudio pudiera repetirse en otra población similar, en condiciones similares como las del estudios.

61 22. COMENTARIOS EVIDENCIA GLOBAL Los dos regímenes son bien tolerados y eficaces para el control de pacientes con cáncer colorrectal metastásico.