Farmacocinética y farmacodinamia de la Levodopa en Enfermedad de Párkinson Dr. Diego de Larraechea C. 13.01.2015

Introducción Dopamina no puede cruzar la BHE debido a su carga eléctrica molecular Dado esto se utiliza su precursor L-dopa Solo una pequeña parte de la L-dopa entra al cerebro. Para aumentar su biodisponibilidad en el SNC se crean inhibidores periféricos de la decarboxilasa (beserazida y carbidopa), así además aumentando su tolerancia y efectividad clínica.

L-dopa: mas que un precursor de la dopamina La patofisiología de la EPI involucra mas que una pérdida de neuronas dopaminérgicas. Otros neurotransmisores (monoaminas) también se ven afectados en la EPI. Por ejemplo: para restaurar la función motora en una rata depletada de dopamina, aparte de la L-dopa necesita de la inervación noradrenérgica intacta.

L-dopa: mas que un precursor de la dopamina En etapas iniciales de la EPI las poblaciones de neuronas dopaminérgicas que quedan se encargan de la sintesis, empaquetamiendo vesicular, liberación y recaptura de la dopamina. Por lo tanto con el tiempo el cambio en la respuesta a L- dopa puede ser por un deterioro en las respuestas compensatorias o por mayor pérdida de proyecciones nigroestriatales (o las dos)

L-dopa: mas que un precursor de la dopamina L-dopa actua además como un NT calcio-dependiente en otras áreas (hipocampo, N. Supraóptico y paraventricular del hipotálamo y el tracto solitario). Realiza un down-regulation dosis dependiente de la L- aromatic amino acid decarboxylase (L-AAAD) Tiene una conversión no-enzimática a metabolitos activos TOPA y TOPA-quinona que aumentan el disparo neuronal, corrientes de flujo internas y depolarización de membrana.

L-dopa: mas que un precursor de la dopamina L-dopa puede reaccionar on cisteina formando 5- cisteindopa que se decarboxila a 5 S-cisteinildopamina que genera estrés oxidativo en las neuronas dopaminérgicas y promueve la agregación de alfa sinucleina.

L-dopa: transporte al cerebro La absorción ocurre en el duodeno y yeyuno proximal Utiliza un transportador aminoacidos L-neutral sodio dependiente ubicado en el intestino y la BHE. En estos dos lugares la L-dopa compite con otros aminoacidos L-neutrales derivados de las proteínas dietarias. Parte de la L-dopa ingerida se metaboliza en el paso hepático o se distribuye en el músculo esquelético

L-dopa: transporte al cerebro Si no se usa un I-COMT esta se convertirá en 3-O metildopa y 4-O metildopa los cuales compiten con la L- dopa. Entacapone y Tolcapone alargan el efecto en 20-30 min por dosis y aumentan en 1/3 el área bajo la curva. Pero estas drogas bloquean solo la mitad de la actividad de la COMT sistémica.

Aumentar Dopamina estriatal con L-dopa Hasta en etapas tardías existe la suficiente L-AAAD para convertir la L-dopa en dopamina. Debido a la ausencia de terminales dopaminérgicos, se postula que la generación de dopamina se realiza mediante L-AAAD en terminales serotoninérgicos estriatales. También se postula que ocurre conversión en interneuronas estriatales, incluso la glia.

L-dopa: farmacocinética y farmacodinámica Uno de los desafíos es optimizar las fluctuaciones motoras que ocurren con la L-dopa. Casi todos los estados “off” se explican por la insuficiente llegada de L-dopa al cerebro, exceptuando por el freezing. Según esto los estados off se podrían eliminar con la infusión ev continua de L-dopa. La farmacocinética de la L-dopa tiene una variabilidad importante inter-sujetos: en la postmenopausia hay mayor disponibilidad de la L-dopa que en los hombre de la misma edad

L-dopa: farmacocinética y farmacodinámica La mayor influencia en los parámetros farmacocinéticos esta relacionada con la capacidad de el estómago de transferir la droga a las areas absortivas del intestino. Esta capacidad gastrica está alterada de por si en los pacientes con EP además de la gastroparesia que genera la L-dopa en sí. El crecimiento bacteriano en el intestino delgado está asociado a un aumento de las fluctuaciones motoras, despues de antibióticos, estas disminuyen. Cualquier cosa que altere el vaciamiento gástrico, interfiere en la absorción de la L-dopa (antiacidos, bloquedores de la bomba de protones, hierro, grasas y proteinas) Bajo IMC y mayor edad, aumentan la concentración de L-dopa.

L-dopa: farmacocinética y farmacodinámica

L-dopa: farmacocinética y farmacodinámica La concentración de L-dopa necesaria para empezar a hacer un efecto motor es de 0.8-1.1 ug/ml. El tiempo durante el cual la L-dopa excede la concentración necesaria para el “on” es de 3 hr.

El Tmax para el mejor rendimiento en tapping fue de 2,3 hrs, en cambio en mejoría global fue de 1,1.

L-dopa: farmacocinética y farmacodinámica Se han observado dos patrones farmacodinámicos de la L-dopa: respuesta de corta (RCD) y larga duración (RLD). La RCD demuestra un ciclo de mejoría del control parkinsoniano de 3-5 hrs con un tiempo similar entre el alza y caída de la concentración de la L-dopa. Este patrón parece ser el correlato del efecto clínico de la L-dopa en el estriado.

L-dopa: farmacocinética y farmacodinámica En la RLD la clínica no sigue la concentración plasmática de la L-dopa ya que persiste por horas a días después de cortar la droga. El mecanismo por el cual actúa el patron de RLD es desconocido. Una hipotesis es el upregulation de la sensibilidad de los receptores de dopamina. Las diskinesias ocurren en el patrón de RCD.

L-dopa: farmacocinética y farmacodinámica Se realizó un modelo de estudio de infusión continua ev de L-dopa por 2 hrs. Los autores plantearon que el modelo se explica mediante la teoría de dos compartimentos mas que monocompartimental. Gran parte de la variabilidad inter-sujetos se explica por el IMC. La variabilidad en el peak de L-dopa se explica por variaciones en el volumen en el compartimento central.

Conclusión La absorción irregular y el rápido catabolismo son los grandes problemas del uso crónico de la L-dopa. La L-dopa es más que un simple intermediario metabólico en la síntesis de catecolaminas. Dosis óptimas varían entre sujetos al igual que la interacción entre la RCD y la RLD. Algunos productos ofrecen formulaciones con estimulación dopaminérgica más continua, pero ninguno de estos ha demostrado consistencia en las concentraciones terapéuticas de L-dopa.

Conclusión Productos en desarrollo: Nuevas L-dopa de liberación sostenida L-dopa prodrogas L-dopa inhalada Sistema de infusión sc de L-dopa-carbidopa L-dopa-carbidopa gel de infusión intestinal.

Conclusión Las fluctuaciones motoras y las diskinesias no se correlacionan con la duración de el uso de L-dopa sino con la progresión de la enfermedad. En EP leve retrasar el uso de L-dopa es injustificado como un medio de obtener mejores beneficios a largo plazo con esta droga.

Gracias.