Diferenciación y declive de los linfocitos T-CD8 durante la infección por VIH. (Mª Teresa Baeza de Paco, 48370982, residente de 2º año de Medicina Interna.) Título alternativo: Senescencia funcional de los linfocitos T CD8 en la infección por VIH-1. Intento clarificar las conclusiones.

1. INTRODUCCION. Durante la primoinfección por el VIH se produce una respuesta del sistema inmune con activación de los linfocitos CD8 que consigue (con el objetivo de) reducir la viremia y retrasar la progresión. Las contínuas mutaciones permiten al virus adaptarse satisfactoriamente, no consiguiéndose así una respuesta inmune eficaz.

Por otro lado, el elevado “turn-over” de los linfocitos T, así como la expresión de marcadores de diferenciación por los linfocitos CD4 y CD8, hacen que durante la progresión de la enfermedad el sistema inmune se agote, produciéndose el declive de la respuesta inmune por parte de los linfocitos T.

2. OBJETIVO. Durante el estudio se analiza la interrelación entre la activación del sistema inmune, la diferenciación de los linfocitos T CD8 y el resultado de ello en el contexto de la infección por el VIH. Concretamente, el objetivo del estudio consiste en poner de manifiesto que la activación y la diferenciación de los linfocitos T están estrechamente relacionados, y que VIH induce respuesta inmune directa e indirectamente, lo cual resulta en la diferenciación de los CD8 hacia su declive.

3. RESULTADOS. Los resultados del estudio se pueden agrupar en cuatro subgrupos: ACTIVACION DE LOS LINFOCITOS T DURANTE LA PRIMOINFECCION: el CD38 se emplea como marcador de activación y el Ki67 como marcador de proliferación; siendo así, se observa como durante la primoinfección , los linfocitos T-CD8 están muy activados y los linfocitos T-CD4 lo están menos.

También se puede observar esta activación en estadíos tempranos de su diferenciación de modo indirecto por otros virus como VEB ,CMV… Esta activación y/o diferenciación se lleva a cabo por medio de la expresión de determinados receptores: 1) CD 28+/CD 27+ : estadío temprano. 2) CD 28-/ CD 27+: estadío intermedio. 3) CD 28-/ CD 27-: estadío tardío.

ACTIVACION INDUCE LA DIFERENCIACION DE LOS LINFOCITOS T: la relación entre la activación y diferenciación de los linfocitos T se ha estudiado in vitro utilizando células dendríticas, analizando la expresión de antígenos-específicos de linfocitos CD8. Se observa una estrecha relación entre la estimulación y la cantidad de linfocitos CD8 que expresa los antígenos específicos, y esto se demuestra a través de la expresión del factor “granzyme A” citotóxico en todos los CD8 específicos para “melan-A”. Y este aument

de antígenos se asoció con un aumento de la proliferación, cosa que se demostraba por el aumento en la expresión de Ki67 y el descenso de la expresión de CD62L. En el día 0 los CD8 naive expresan CD28+/CD27+/CD62L+/CD45RA+/granzyme A, y con el paso del tiempo van perdiendo la expresión de CD28 y CD27, coincidiendo con su diferenciación-activación; y, progresivamente, su diferenciación va variando en función de la

estimulación inducida, resultando a su vez en una mayor diferenciación estimulación inducida, resultando a su vez en una mayor diferenciación. Todo ello demuestra la estrecha relación entre la activación, diferenciación y la cantidad de antígenos específicos.CD8 expresados. AUMENTO DE LA DIFERENCIACION DE LOS LINFOCITOS EN LA PROGRESION A SIDA: la contínua y persistente replicación del virus, así como el constante turn-over” de linfocitos T son factores importantes en la progresión de la enfermedad.

Se analizaron enfermos en diferentes estadíos de la enfermedad y se observó un aumento de los CD8 diferenciados en los enfermos con VIH avanzado.; el estudio de estos enfermos demostró una relación inversa entre el porcentaje de linfocitos CD8-CD27+ y el número de linfocitos CD4, utilizándose esto como marcador de progresión de enfermedad. No obstante, existe controversia acerca del papel que puede tener el aumento de estas células.

DIFERENCIACION Y DECLIVE DE LOS LINFOCITOS T: los CD8 más diferenciados expresan niveles elevados de CD57, marcador que ha sido últimamente asociado con el declive replicativo después de la infección aguda por VIH; y esto podría estar relacionado, a su cez, con el aumento de la expresión de PERFORINA en estas células diferenciadas. Por tanto, podemos concluir que cuando la infección progresa se produce un aumento en la

expresión de marcadores de diferenciación de los linfocitos T con características de declive replicativo, con aproximadamente un 40% de expresión de CD57. 4. DISCUSION/CONCLUSION. Con este estudio se intente demostrar la relación entre la activación y la diferenciación de los linfocitos T CD8 y su implicación en la progresión de la enfermedad.

Se puede observar que existe una fuerte activación del sistema inmune tras la infección por VIH. En concreto, aumenta el número de linfocitos T CD8 anti VIH-1 y anti otros patógenos, especialmente CMV y VEB (, tanto directa como indirectamente ( infección por VEB, CMV…) favorecida por la inmunosopresión que se produce por el VIH).

Estos linfocitos se caracterizan por: - Alto grado de diferenciación y - Baja proliferación. (Fenotipo característico: CD8+/CD27-/CD28-/CD57+/ CD38dim/Ki67dim) Consecuencia: Cae la capacidad de generar nuevos linfocitos T CD8 respondedores frente a VIH-1, CMV, VEB….

Durante la infección, la elevada y continua activación del SI parece la explicación más razonable en el cambio de los CD8 hacia su diferenciación que acompaña a la progresión de la enfermedad. Y, a su vez, esta diferenciación(expresión de CD28-/CD27-/CD57+ ) está fuertemente relacionada con el declive en la replicación de los linfocitos; esto queda apoyado por el hecho de que el VIH crónico no progresor mantiene una elevada capacidad proliferativa de linfocitos T manteniedose la expresión en estadíos de diferenciación tempranaCD45RO+/CD28+/CD27+.

Este estudio también pone énfasis en el papel que el VIH tiene sobre la coinfección por otros patógenos, por ejemplo, CMV, VEB…que, a su vez, ayudan y favorecen la progresión de la enfermedad por VIH, con la diferenciación de los linfocitos T que expresan el CD57. En resumen, la infección por VIH-1 resulta en la senescencia replicativa / funcional de los linfocitos T CD8