Recomendaciones Argentinas para el diagnóstico y tratamiento del Déficit de Alfa1 Antitripsina Dr. Guillermo Menga Hospital María Ferrer

Acercamiento al diagnóstico del Déficit de Alfa1 AT Alfa1 AT disminuida E. funcional Fenotipo TAC Hepatograma EPOC ¿Es Déficit de Alfa1 AT? ¿Es severo?

Déficit de Alfa1 Antitripsina Guías Internacionales de Tratamiento Am J Respir Crit Care Med Vol 2003;168: 818-900 Can Respir J Vol 19 No 2 March/April 2012 Arch Bronconeumol. 2006;42(12):645-59

RESUMEN El déficit de alfa-1 antitripsina (AAT) es una condición hereditaria rara y raramente diagnosticada en todo el mundo, incluida Argentina. El infradiagnóstico es fundamentalmente debido a que muchos médicos desconocen su existencia, diagnóstico y tratamiento. Por ello, la Asociación Argentina de Medicina Respiratoria encomendó a un grupo de expertos la elaboración de la presente normativa. La AAT es una glicoproteína secretada por el hígado, muy abundante en sangre, tejidos y fluidos corporales, cuya función principal consiste en inhibir la elastasa del neutrófilo y otras serin proteasas, confiriendo al suero humano más del 90% de su capacidad antiproteasa. El déficit de AAT deriva de mutaciones del gen de la SERPINA1, y se manifiesta clínicamente por enfisema pulmonar, cirrosis hepática y, con menor frecuencia, por paniculitis, vasculitis sistémicas y posiblemente otras enfermedades. El déficit grave de AAT afecta mayoritariamente a individuos de raza caucasiana y tiene su máxima prevalencia (1:2.000-1:5.000 individuos) en el norte, oeste y centro de Europa. En EEUU y Canadá, la prevalencia es de 1: 5.000-10.000, y es 5 veces menor en países latinoamericanos, incluida Argentina, donde se estima que puede haber unos 18.000 individuos con genotipos deficientes graves SZ y ZZ, la inmensa mayoría sin diagnosticar. Sospechar la enfermedad resulta clave para medir la concentración sérica de AAT y completar el diagnóstico con la determinación del fenotipo o genotipo ante concentraciones bajas. La detección de casos permite la puesta en práctica del consejo genético, el chequeo de familiares consanguíneos y, en casos seleccionados, la aplicación de terapia sustitutiva. En EEUU y Canadá, la prevalencia es de 1: 5.000-10.000, y es 5 veces menor en países latinoamericanos, incluida Argentina, donde se estima que puede haber unos 18.000 individuos con genotipos deficientes graves SZ y ZZ, la inmensa mayoría sin diagnosticar. Normativas de diagnóstico y tratamiento del déficit de alfa-1 antitripsina Asociación Argentina de Medicina Respiratoria Menga G y col. RAMR 2014;1:28-46

Frecuencias génicas Pi. S y Pi. Z en Argentina Frecuencias génicas Pi*S y Pi*Z en Argentina*, y número de sujetos estimados para los genotipos MS, MZ, SS, SZ y ZZ con sus correspondientes prevalencias. Normativas de diagnóstico y tratamiento del déficit de alfa-1 antitripsina Asociación Argentina de Medicina Respiratoria Menga G y col. RAMR 2014;1:28-46

¿En quién sospechar DAAT? Inicio de EPOC antes de los 50 años. 1 EPOC sin historia de tabaquismo. 2 Historia familiar de EPOC antes de los 50 a. Historia familiar de DAAT. 3 Vasculitis ANCA-C. 4 Enfermedad hepática crónica, hepatocarcinoma. 5 Adulto asmático joven con pobre respuesta a terapia. 6 Paciente con bullas enfisematosas en lóbulos inferiores predominantemente. 7 Normativas de diagnóstico y tratamiento del déficit de alfa-1 antitripsina

Radiología Clásica de Enfisema por DAAT Bullas basales 121-362 % lo presentan en lóbulos superiores 1. A Wood & RA Stockley. Respiration 2007 2. DG Parr. Amer J Respir Crit Care Med 2004

Déficit de Alfa1 Antitripsina I have no disclosures to make. 9

¿ Existen pacientes con DAAT ? I have no disclosures to make. 10

Déficit de Alfa1 Antitripsina Tos, disnea, oxigenoterapia FEV1: 45% Tos 59 a FEV1: <25% Tos, disnea, oxigenoterapia 50 a FEV1: 50% Tos, disnea I have no disclosures to make. 11

Niveles séricos de Alfa1 Antitripsina según el genotipo Pi 60 50 40 Concentración sérica de AAT (µM) 30 Umbral de protección de 11µM (80 mg/dl) 20 10 Nulo/Nulo M S Z Alpha-1-Antritripsina genotipo Pi Factor de riesgo de enfisema no bajo bajo bajo medio alto alto Factor de riesgo de enfermedad hepática no no no sí sí sí no

Martín Fernandez – Guillermo Menga Déficit de Alfa1 Antitripsina Screening de 400 pacientes con EPOC - Hospital María Ferrer Técnica de gota seca DBS (Dried Blood Spot) Martín Fernandez – Guillermo Menga

Tratamiento de la deficiencia de Alfa1 Antitripsina Objetivos del tratamiento: Preservar la función pulmonar Reducir el número de exacerbaciones Reducir la mortalidad Intervenciones: Ayudar a dejar de fumar Terapia broncodilatadora Prevención de la infección Terapia sustitutiva de AAT

Elastasa de los neutrófilos DAAT Terapia de Reemplazo Desequilibrio entre Proteasas y Antiproteasas Proteasas Carga Antiproteasas Protección AAT endógena Elastasa de los neutrófilos Key Points AATD with clinically evident emphysema can be specifically treated with IV administration of purified human AAT concentrate, which is referred to as AAT augmentation therapy.1 AAT augmentation therapy raises and maintains serum levels of AAT above the protective threshold of 80 mg/dL or 11 µM by radial immunodiffusion (or 50 mg/dL by nephelometry). AAT levels in the lung epithelial lining fluid (ELF) are also increased with augmentation therapy, demonstrating diffusion through the interstitium. Augmentation therapy cannot reverse lung damage, but the goal is to raise and maintain serum levels of AAT above the protective threshold of 50 mg/dL or 11 µM by nephelometry (or 80 mg/dL by radial immunodiffusion).1 AAT augmentation therapy is indicated for patients having congenital deficiency of A1-PI with clinically evident emphysema. It is not indicated as therapy for lung disease patients in whom congenital A1-PI deficiency has not been established.2 AAT augmentation therapy is contraindicated in individuals with selective IgA deficiencies who have known antibody against IgA.2 References ATS/ERS Task Force. American Thoracic Society/European Respiratory Society statement: standards for the diagnosis and management of individuals with alpha-1 antitrypsin deficiency. Am J Respir Crit Care Med. 2003;168(7):818-900. Aralast [Alpha1-Proteinase Inhibitor (Human)] Prescribing Information. Westlake Village, California: Baxter Healthcare Corporation; 2009. + AAT de reemplazo

¿Qué tipos de Alfa1 AT hay?

Therapeutic efficacy of alpha-1 antitrypsin augmentation therapy on the loss of lung tissue: an integrated analysis of 2 randomised clinical trials using computed tomography densitometry Robert A Stockley, David G Parr, Eeva Piitulainen, Jan Stolk, Berend C Stoel, Asger Dirksen Estudio Danés-Holandés Pacientes randomizados n= 56 Estudio EXACTLE Pacientes randomizados n= 77 Datos TAC incompletos n= 2 Datos TAC incompletos n= 6 TAC n= 54 TAC n= 71 Participaron en el estudio Danés-Holandés n= 6 AAT n= 27 Placebo n= 27 AAT n= 33 Placebo n= 32 AAT total n= 60 Placebo total n= 59 Total de pac. con datos TAC n= 119 EXACTLE: Exacerbations and Computed Tomography scan as Lung Endpoints. Stockley et al. Respiratory Research 2010, 11:136

LS mean change in PD15 (g/L) Therapeutic efficacy of alpha-1 antitrypsin augmentation therapy on the loss of lung tissue: an integrated analysis of 2 randomised clinical trials using computed tomography densitometry Robert A Stockley, David G Parr, Eeva Piitulainen, Jan Stolk, Berend C Stoel, Asger Dirksen AAT Placebo -1 -2 -3 LS mean change in PD15 (g/L) -4 -5 -6 -7 2.297 g/L* IC95%, 0.669-3.926 p= 0.006 Stockley et al. Respiratory Research 2010, 11:136

Tratamiento de pacientes con DAAT Terapia de aumento a largo plazo con Alfa-1-Antitripsina (AAT) humana Mantiene una concentración sérica de AAT constante y protectora de más de 80 mg/dl. Permite reducir el desequilibrio entre la proteasa y la antiproteasa causado por el DAAT severo (aumentando el nivel de A1AT).

Terapia de aumento con Alfa1 Antitripsina Humana Modificado según Wewers y colaboradores., N Eng J Med 1987 (316)

¿En quién plantear Terapia de reemplazo con Alfa1-AT? Mayores de 18 años. 1 Déficit de AAT demostrado por concentraciones séricas iguales o inferiores 80 mg/dL. 2 No fumadores o ex fumadores al menos durante los últimos 6 meses. 3 Enfisema pulmonar demostrado por pruebas de función pulmonar y/o TCAR de tórax. 4 EPOC con FEV1< el 80% del predicho, que reciben tratamiento farmacológico y no farmacológico óptimo. 5 Que NO presenten un déficit de Inmunoglobulina A. 6 Que estén dispuestos a recibir regularmente el tratamiento en hospital de día. 7

Terapia de Reemplazo en MZ ? No existen evidencias que recomienden su uso en pacientes con DAAT heterozigotas MZ

En aquellos con concentraciones bajas se debería conocer su fenotipo. Consejo Útil A todo paciente con EPOC se le debería determinar al menos una vez en su vida la concentración de AAT. En aquellos con concentraciones bajas se debería conocer su fenotipo. Bulletin of the WHO 1997; 75: 397-415 ATS/ERS Guidelines AJRCCM 2003; 168: 818-900

DAAT no es una enfermedad rara, sino raramente diagnosticada Conclusiones Los médicos deberíamos pensar en DAAT Existe una elevada tasa de subdiagnóstico La terapia de reemplazo es segura, disminuye las exacerbaciones y retrasa la progresión del enfisema DAAT no es una enfermedad rara, sino raramente diagnosticada

Muchas gracias por su Atención Dr. Guillermo Menga Hospital María Ferrer