RADIOBIOLOGÍA Elke Pastor Pastor Instituto Nacional de Enfermedades Neoplásicas Dr. Eduardo Cáceres Grazziani Lima - Perú Hugo Marsiglia Jefe de la Unidad de Patología Mamaria Instituto Gustave Roussy París - Francia Curso de Actualización para Tecnólogos en Radioterapia. ARCAL RLA6/058 Tema 4 : Radiobiología E. Pastor, H. Marsiglia 1 2008-10

LA RADIOBIOLOGÍA EN LA RADIOTERAPIA Curso de Actualización para Tecnólogos en Radioterapia. ARCAL RLA6/058 Tema 4 : Radiobiología E. Pastor, H. Marsiglia 2 2008-10

PATOLOGÍA TRATADA CON RADIOTERAPIA Tumoral Benigna Tumoral Maligna (invasiva y metastásica) No Tumoral Curso de Actualización para Tecnólogos en Radioterapia. ARCAL RLA6/058 Tema 4 : Radiobiología E. Pastor, H. Marsiglia 3 2008-10

OBJETIVO DE LA RADIOTERAPIA Entregar la dosis necesaria para tratar la lesión No dañar estructuras sanas durante el tratamiento Curso de Actualización para Tecnólogos en Radioterapia. ARCAL RLA6/058 Tema 4 : Radiobiología E. Pastor, H. Marsiglia 4 2008-10

OBJETIVO DE LA RADIOTERAPIA Control Tumoral Máximo Daño Colateral Mínimo Curso de Actualización para Tecnólogos en Radioterapia. ARCAL RLA6/058 Tema 4 : Radiobiología E. Pastor, H. Marsiglia 5 2008-10

DOSIMETRÍA IDEAL Volumen Blanco Isodosis de Referencia D = D r e f Curso de Actualización para Tecnólogos en Radioterapia. ARCAL RLA6/058 Tema 4 : Radiobiología E. Pastor, H. Marsiglia 6 2008-10

DOSIMETRÍA REAL D > D r e f D = D r e f D < D r e f Volumen Blanco Estructura Crítica Curso de Actualización para Tecnólogos en Radioterapia. ARCAL RLA6/058 Tema 4 : Radiobiología E. Pastor, H. Marsiglia 7 2008-10

Radioterapia Externa (próstata) CASOS REALES Braquiterapia (cervix) Radioterapia Externa (próstata) Curso de Actualización para Tecnólogos en Radioterapia. ARCAL RLA6/058 Tema 4 : Radiobiología E. Pastor, H. Marsiglia 8 2008-10

TRATAMIENTO CON RADIOTERAPIA La probabilidad de control de un tumor aumenta con la dosis de radiación pero también aumenta la posibilidad de daño por radiación del tejido normal. La tasa de control tumoral depende de la tolerancia del tejido normal Curso de Actualización para Tecnólogos en Radioterapia. ARCAL RLA6/058 Tema 4 : Radiobiología E. Pastor, H. Marsiglia 9 2008-10

CÉLULAS MALIGNAS Frecuentemente son “inmortales” ó al menos tienen la posibilidad de dividirse muchas mas veces que células normales Usualmente crecen mas rápido que las células del tejido original Fallan en la relación célula a célula, por lo cual invaden y generan metástasis Curso de Actualización para Tecnólogos en Radioterapia. ARCAL RLA6/058 Tema 4 : Radiobiología E. Pastor, H. Marsiglia 10 2008-10

CÉLULAS MALIGNAS La transformación puede generarse por una mutación que activa un oncogen o por la pérdida de función de un gen supresor de tumores Gen: unidad de herencia, partícula de material genético que determina la herencia de una característica determinada, o de un grupo de ellas. Curso de Actualización para Tecnólogos en Radioterapia. ARCAL RLA6/058 Tema 4 : Radiobiología E. Pastor, H. Marsiglia 11 2008-10

TIEMPO DE DUPLICACIÓN TUMORAL Metástasis de linfoma en pulmón 27 días Metástasis de mama en pulmón 74 días Metástasis de colon en pulmón 95 días Adenocarcinoma de pulmón 148 días Tumor de colon 632 días Steel 1977 Curso de Actualización para Tecnólogos en Radioterapia. ARCAL RLA6/058 Tema 4 : Radiobiología E. Pastor, H. Marsiglia 12 2008-10

DISTRIBUCIÓN DE TD EN 159 MTTS. PULMONARES Steel 1977 Curso de Actualización para Tecnólogos en Radioterapia. ARCAL RLA6/058 Tema 4 : Radiobiología E. Pastor, H. Marsiglia 13 2008-10

CRECIMIENTO TUMORAL “plato” Modelo de “corteza constante” Curso de Actualización para Tecnólogos en Radioterapia. ARCAL RLA6/058 Tema 4 : Radiobiología E. Pastor, H. Marsiglia 14 2008-10

CRECIMIENTO TUMORAL Zona de necrosis Curso de Actualización para Tecnólogos en Radioterapia. ARCAL RLA6/058 Tema 4 : Radiobiología E. Pastor, H. Marsiglia 15 2008-10

CRECIMIENTO NO - EXPONENCIAL Causado por tres factores: incremento del tiempo del ciclo celular disminución de las fracción de crecimiento incremento de la perdida celular Curso de Actualización para Tecnólogos en Radioterapia. ARCAL RLA6/058 Tema 4 : Radiobiología E. Pastor, H. Marsiglia 16 2008-10

V(t) = V0 exp ( A (1 – e –a (t-to) )) MODELO DE GOMPERTZ V(t) = V0 exp ( A (1 – e –a (t-to) )) t : tiempo A y a : parámetros de crecimiento Curso de Actualización para Tecnólogos en Radioterapia. ARCAL RLA6/058 Tema 4 : Radiobiología E. Pastor, H. Marsiglia 17 2008-10

TOLERANCIA DEL TEJIDO NORMAL Puede definirse en relación a un objetivo clínico. Por ejemplo: 50% de descamación húmeda de la piel 5% de neumonitis en pulmón La tolerancia clínica depende de la situación médica del paciente, de la medicación y fundamentalmente del volumen de tratamiento Curso de Actualización para Tecnólogos en Radioterapia. ARCAL RLA6/058 Tema 4 : Radiobiología E. Pastor, H. Marsiglia 18 2008-10

EFECTOS DE LA RADIACIÓN EN TEJIDO NORMAL Agudos Tardíos Curso de Actualización para Tecnólogos en Radioterapia. ARCAL RLA6/058 Tema 4 : Radiobiología E. Pastor, H. Marsiglia 19 2008-10

EFECTOS DE LA RADIACIÓN EN TEJIDO NORMAL Tejidos Normales con Reacciones Agudas - Tejidos con rápida proliferación - Dependen fuertemente del tiempo total de tratamiento - Dependen poco del tamaño de la fracción   Tejidos Normales con Reacciones Tardías   - Tejidos no proliferativos o de lenta proliferación - No dependen del tiempo total de tratamiento - Dependen fuertemente del tamaño de la fracción Curso de Actualización para Tecnólogos en Radioterapia. ARCAL RLA6/058 Tema 4 : Radiobiología E. Pastor, H. Marsiglia 20 2008-10

EFECTOS DE LA RADIACIÓN EN TEJIDO NORMAL Tejidos Normales con Reacciones Agudas - Piel - Tracto gastrointestinal - Mucosa oral   Tejidos Normales con Reacciones Tardías   - Sistema nervioso central - Pulmón Riñón Hígado Curso de Actualización para Tecnólogos en Radioterapia. ARCAL RLA6/058 Tema 4 : Radiobiología E. Pastor, H. Marsiglia 21 2008-10

TOLERANCIA DE TEJIDOS NORMALES Síntoma Riesgo Dosis (Gy) Piel descamación 50% 55-60 fibrosis 60-65 Mucosa Oral mucositis 65-70 Intestino 5% 50 Cerebro necrosis Nervios desmielinización 65 Pulmón neumonitis 20 Dosis administrada en fracciones de 2 Gy Curso de Actualización para Tecnólogos en Radioterapia. ARCAL RLA6/058 Tema 4 : Radiobiología E. Pastor, H. Marsiglia 22 2008-10

MUCOSA ORAL Uno de los esquemas utilizados en Ca. de cabeza y cuello es : 5 fracciones 2 Gy por semana hasta 68-70 Gy en 7 semanas: esto induce mucositis confluente en un numero importante de pacientes. Curso de Actualización para Tecnólogos en Radioterapia. ARCAL RLA6/058 Tema 4 : Radiobiología E. Pastor, H. Marsiglia 23 2008-10

TRACTO GASTROINTESTINAL Como en el caso de la piel y en la mucosa oral se puede ver complicaciones tempranas y tardías. Con una dosis total de 50-54 Gy a 2 Gy/día, las reacciones tempranas son reacciones pasajeras, que desaparecen con la interrupción del tratamiento por pocos días. Menos simples son la daños crónicos que pueden sobrevenir como resultado de lesiones agudas severas persistentes o bien ser de aparición tardía. Curso de Actualización para Tecnólogos en Radioterapia. ARCAL RLA6/058 Tema 4 : Radiobiología E. Pastor, H. Marsiglia 24 2008-10

CEREBRO Casi siempre son lesiones tardías A veces dentro de los primeros 6 meses hay desmielinización transitoria. A veces radionecrosis con tiempos de latencia entre 1-2 años. Curso de Actualización para Tecnólogos en Radioterapia. ARCAL RLA6/058 Tema 4 : Radiobiología E. Pastor, H. Marsiglia 25 2008-10

CORAZÓN Tiene una tolerancia intermedia entre riñón/pulmón y SNC. El daño radioinducido mas común es la Pericarditis (entre 6 meses y 2 años). Cardiomiopatía se desarrolla entre 10-20 años Entre 15-20 % de pacientes tratados por Hodkin que reciben entre 30-36 Gy tienen disfunción cardiaca (fibrosis intersticial difusa) Curso de Actualización para Tecnólogos en Radioterapia. ARCAL RLA6/058 Tema 4 : Radiobiología E. Pastor, H. Marsiglia 26 2008-10

HIGADO Tiene una radiosensibilidad intermedia por debajo del riñón y el pulmón. Curso de Actualización para Tecnólogos en Radioterapia. ARCAL RLA6/058 Tema 4 : Radiobiología E. Pastor, H. Marsiglia 27 2008-10

EFECTO VOLÚMEN El volumen de tejido irradiado es un factor determinante de la tolerancia clínica de un órgano. Órganos “paralelos”: admiten altas dosis en pequeños volúmenes sin pérdida funcional. Órganos “series” : pequeños volumenes irradiados pueden generar la pérdida funcional de todo el órgano. Curso de Actualización para Tecnólogos en Radioterapia. ARCAL RLA6/058 Tema 4 : Radiobiología E. Pastor, H. Marsiglia 28 2008-10

DIFERENTE TIPOS DE TEJIDOS Órganos serie (ej. medula) Órganos Paralelo (ej. pulmón) Subunidad Funcional (FSU) Curso de Actualización para Tecnólogos en Radioterapia. ARCAL RLA6/058 Tema 4 : Radiobiología E. Pastor, H. Marsiglia 29 2008-10 29

Las 4 R de la Radioterapia Reparación Redistribución Repoblación Reoxigenación Curso de Actualización para Tecnólogos en Radioterapia. ARCAL RLA6/058 Tema 4 : Radiobiología E. Pastor, H. Marsiglia 30 2008-10

REPARACIÓN Recuperación del daño celular por mecanismos celulares intrínsecos. Se produce en unas pocas horas después de la Irradiación. Curso de Actualización para Tecnólogos en Radioterapia. ARCAL RLA6/058 Tema 4 : Radiobiología E. Pastor, H. Marsiglia 31 2008-10

Efectos en el Ciclo Celular REDISTRIBUCIÓN Efectos en el Ciclo Celular En la irradiación de una población celular, al ser diferente la sensibilidad en las distintas fases del ciclo, se produce indirectamente un cierto grado de sincronización de la población. Curso de Actualización para Tecnólogos en Radioterapia. ARCAL RLA6/058 Tema 4 : Radiobiología E. Pastor, H. Marsiglia 32 2008-10

CICLO CELULAR Curso de Actualización para Tecnólogos en Radioterapia. ARCAL RLA6/058 Tema 4 : Radiobiología E. Pastor, H. Marsiglia 33 2008-10

REDISTRIBUCIÓN Efectos sobre la progresión en el ciclo celular Las células que sobrevivieron probablemente se encontraban en una fase resistente del ciclo celular y en las próximas horas pasarán a una fase sensible (base de algunos fraccionamientos). Curso de Actualización para Tecnólogos en Radioterapia. ARCAL RLA6/058 Tema 4 : Radiobiología E. Pastor, H. Marsiglia 34 2008-10

REOXIGENACIÓN Las células sobrevivientes pueden ser hipóxicas (resistentes) pero luego de la dosis de irradiación pueden oxigenarse y aumentar la radiosensibilidad. Curso de Actualización para Tecnólogos en Radioterapia. ARCAL RLA6/058 Tema 4 : Radiobiología E. Pastor, H. Marsiglia 35 2008-10

REPOBLACIÓN Fenómeno homeostático desencadenado por la muerte celular. La proliferación aumenta el número de blancos en un curso prolongado de radioterapia. Curso de Actualización para Tecnólogos en Radioterapia. ARCAL RLA6/058 Tema 4 : Radiobiología E. Pastor, H. Marsiglia 36 2008-10

LAS 4 R DE LA RADIOTERAPIA Reparación Redistribución Repoblación Reoxigenación Curso de Actualización para Tecnólogos en Radioterapia. ARCAL RLA6/058 Tema 4 : Radiobiología E. Pastor, H. Marsiglia 37 2008-10

LAS 5 R DE LA RADIOTERAPIA Reparación Redistribución Repoblación Reoxigenación Radiosensibilidad Curso de Actualización para Tecnólogos en Radioterapia. ARCAL RLA6/058 Tema 4 : Radiobiología E. Pastor, H. Marsiglia 38 2008-10

RADIOSENSILIDAD Característica genética intrínseca de cada tumor, dada por su estirpe celular. Curso de Actualización para Tecnólogos en Radioterapia. ARCAL RLA6/058 Tema 4 : Radiobiología E. Pastor, H. Marsiglia 39 2008-10

La Radiosensibilidad global depende de las 5 R Dos de ellas provocan radioresistencia a una segunda dosis de irradiación: Reparación y Repoblación Dos de ellas aumentan la radiosensibilidad: Redistribución y Reoxigenación La Radiosensibilidad global depende de las 5 R Curso de Actualización para Tecnólogos en Radioterapia. ARCAL RLA6/058 Tema 4 : Radiobiología E. Pastor, H. Marsiglia 40 2008-10