Instituto de Oncología Angel H. Roffo Inflamación y Cancer: Papel de los macrófagos María Elena Sales Instituto de Oncología Angel H. Roffo UBA

Generalidades del Proceso Inflamatorio Inflamación y Neoplasias Mediadores solubles Los macrófagos en la tumorigénesis Los macrófagos “ajenos” y “propios”...

Físicos Químicos Biológicos Generalidades del proceso inflamatorio Agentes Agresores Físicos Químicos Biológicos Linfocitos T y B Mastocitos Ils, IgE, IgM, IgG * Vía Clásica y Alterna del C´ (C3a/C3b) *** * * * Histamina Lesión tisular Ils, PGs, LTs MMP, ECM, colagenasas Quininógeno Bradiquinina Fibrina ( PM) Fibrinógeno Calicreína Factor XIIa Preclicreína

Moléculas de adhesión Flia de Igs Integrinas Selectinas Dominio e.c. de unión de lectinas reconoce carbohidratos. Se expresan en cel. endoteliales, leucocitos y plaquetas. Median el “Rolling” de los leucocitos Moleculas de adhesión intercelular Monoméricas Son heterodímeros (1,2,3; v,L,X,E,d,1-9 ) Median adhesión y migración E-L

Moléculas de Adhesión en acción.... Leucocito Célula endotelial Uniones intercelulres Circ. sanguínea Cel. endotelial Rodamiento Adhesión Transmigración Quimiotaxis Leucocito Integr. 41 o 47 Sial LewisX (CD15) VCAM-1 MadCAM Selectina P,E Selectina E, P Cel. endotelial adhesión laxa firme

Inflamación fisiológica vs. Inflamación neoplásica Plaquetas Cels. Epiteliales organizadas sobre membrana basal Neutrófilos Monocito/Macrófago Linfocitos Fibroblastas Grasa Arquitectura altamente organizada: con células epiteliales sobre membrana basal separadas de un estroma subyacente vascularizado. Por debajo tejido graso Después de producirse una herida, por activación plaquetaria se forma una tapón que libera péptidos vasoactivos capaces de regular la permeabilidad vascular. Se recluta fibrinógenofibrina La liberación de TGF y PDGF inicia la activación de fibroblastos e inducción de MMP, UPA para remodelar el tejido

Inflamación Fisiológica vs. Inflamación Neoplásica Peyton Rous: “estado neoplasíco subumbral”  por virus o carc. químicos. Aquellos estados: iniciación  mutaciones irreversibles en el ADN. Promoción células iniciadas sometidas a mediadores del entorno que producen entre otros efectos a inflamación crónica. La arquitectura del tejido se desorganiza. Se producen simultáneamente otros procesos complejos como angiogénesis y linfoangiogénesis. En estos vasos las células malignas se contactan con otras mesenquimáticas, hematopoyéticas y linfoideas. Cels. Epiteliales malignas Capilares sang. tortuosos linfáticos Las células neoplásicas producen citoquinas y quimioquinas que son mitogénicas y/o atractantes de neutrófilos, mastocitos, monocitos macrófagos, fibroblastos y células endoteliales. También los fibroblastos y las céls. inflamatorias secretan proteasas, quimioquinas que son mitogénicas para las células neoplásicas y endoteliales involucradas en la angiogénesis/linfoangiogénesis promoviendo el crecimiento tumoral y la metástasis.

Los procesos inflamatorios crónicos que se asocian con neoplasias...

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Cáncer de colon y H.pylori Es considerado un verdadero carcinógeno Los Mfs y linfocitos T inflamatorios infiltrantes del tejido secretan altos niveles de MIF, citoquina que suprime la función transcripcional de p53 en las células circundantes. Aumento de IL-6 y activación de STAT-3. Como consecuencia hay aumento en la proliferación, modificaciones en el ciclo celular e incapacidad para reparar el ADN en estas células