ALTERACIONES DE LA DIFERENCIACION SEXUAL PRE Y POST NATALES

Las anomalías de la diferenciación sexual (ADS) constituyen un grupo de patologías originadas por alteración en alguna de las etapas del desarrollo fetal imprescindibles para el desarrollo normal del sexo genético ( cariotipo), del sexo gonadal ( ovarios o testículos) y/o del sexo genital interno y/o externo (masculino o femenino). Su frecuencia es baja 1/2000(1). En el mundo, las ADS se presentan en 1/4500 recién nacidos vivos. Son de etiología genética y monogénica en su mayor proporción. (1)(ASOCIACION ESPAÑOLA DE PEDIATRIA, 2011. www.aeped.es/protocolos

En Argentina… El Hospital Garrahan, centro de referencia en el país, recibe cada año unos 15 casos de recién nacidos con el sexo no bien definido. Desde hace 26 años atienden 450 pacientes con estudios moleculares confirmados. Unos 300 de ellos sufrieron estas anomalías por hiperplasia suprarrenal congénita.

MECANISMO DE LA DIFERENCIACION SEXUAL HUMANA NORMAL La determinación sexual dada por la constitución cromosómica (46,XY o 46,XX) define el tipo de gónada (testículo u ovario). La diferenciación sexual posterior a la determinación sexual define el fenotipo de los genitales internos y externos y se refiere a la adquisición de características o funciones de las estructuras anatómicas que difieren de los primordios originales. Sin embargo en las primeras semanas del desarrollo no existen diferencias morfológicas entre embriones XX y XY.

ETAPAS DE LA DIFERENCIACION DE LAS GONADAS PRIMERA ETAPA: EL PRIMORDIO SE PUEBLA DE CELULAS MESENQUIMATICAS QUE MIGRAN DESDE EL MESONEFROS DESDE LA 4º SEMANA. EN LA 5º SEMANA ARRIBAN A AMBAS GONADAS , DESDE LA LINEA MEDIA LAS CELULAS GERMINALES PRIMORDIALES. SEGUNDA ETAPA: LAS GONADAS SIGUEN UNO DE DOS CAMINOS: LA VIA TESTICULAR O LA VIA OVARICA. EL GEN SRY PRESENTE EN EL CROMOSOMA Y INCLINA HACIA LA VIA TESTICULAR. EL TESTICULO SE DIFERENCIA HACIA LA 8º SEMANA Y EL OVARIO HACIA 11º SEMANA.

FACTORES Y HORMONAS QUE PARTICIPAN EN EL PROCESO DE DIFERENCIACION GONADAL

Diferenciación testicular El gen SRY, actúa como un factor de transcripción desencadenando una cascada de eventos necesarios para la diferenciación del testículo. Este proceso tiene múltiples factores estimuladores e inhibidores y su alteración en alguno de ellos genera diversos tipos de disgenesias gonadales. En un embrión XY , hacia la 7° sem tiene un testículo en formación que empezará a producir HAM en la 8° sem a partir de las cel de Sertoli, que más adelante producirán testosterona. En condiciones normales la única fuente de testosterona en el feto 46 XY es el testículo, que será la encargada de desarrollar los conductos de Wolff. La HAM involucionará los conductos de Müller

FACTORES Y HORMONAS QUE PARTICIPAN EN EL PROCESO DE DIFERENCIACION TESTICULAR

Diferenciación ovárica La característica del desarrollo del ovario fetal es el crecimiento exponencial por división mitótica de las células germinales. A las 11 sem, los gonocitos 46,XX maduran a ovogonias y comienzan las meiosis intrautero la cual se detiene en la profase de la primera división. La foliculogenesis comienza a las 16 sem y la actividad endocrina es mínima durante la vida fetal, ya que los estrógenos no son necesarios para la diferenciación de los genitales externos e internos.

FACTORES Y HORMONAS QUE PARTICIPAN EN EL PROCESO DE DIFERENCIACION OVARICA

Diferenciación de los gonaductos En ausencia de testículo fetal funcionante, se desarrolla el conducto de Müller, bajo el estimulo del gen Wnt4, para formar las trompas, el útero y el tercio superior de vagina. Las células de Sertoli del testículo fetal de cada lado, segrega HAM para inhibir los conductos de Müller de su lado, entre las 9 y 12 sem. Las células de Leyding segregan testosterona para estimular la diferenciación del conducto de Wolf, que va a dar lugar al epidídimo y conducto deferente.

Diferenciación de los genitales externos En ausencia de testículo fetal funcionante o andrógenos circulantes de otro origen, la morfología de los genitales externos es femenina. La testosterona llega a los genitales externos y a la próstata del embrión para masculinizar los g.e. entre la 8º y la 13º sem. La testosterona se convierte en DHT por la 5 alfa reductasa para poder actuar.

Descenso de los testículos al escroto El descenso de los testículos al escroto durante el tercer trimestre del embarazo completa la diferenciación sexual del varón. Se realiza en 2 etapas: la migración transabdominal y el descenso inguino escrotal, ambas estimuladas por la testosterona.

CLASIFICACION (REUNION DE CONSENSO DE CHICAGO DEL AÑO 2006) Clasificación antigua Nueva clasificación Intersexo Anomalía de la diferenciación sexual (DSD) Pseudohermafroditismo masculino DSD 46, XY Pseudohermafroditismo femenino DSD 46, XX Hermafroditismo verdadero DSD Ovotesticular Disgenesias gonadales, Turner, Klinefelter…. DSD cromosomicas

CLASIFICACION DERIVADA DEL CONSENSO INTERNACIONAL EN EL AÑO 2006, BASADA EN EL CARIOTIPO, MODIFICADA POR GRUPO DE TRABAJO SOBRE ANOMALIAS DE LA DIFERENCICION SEXUAL DE LA SOCIEDAD ESPAÑOLA DE ENDOCRINOLOGIA PEDRIATRICA

Frecuencia de casos de DSD en el Hospital Garraham en el año 2009 (n:71)

DSD 46, XY (pseudohermafroditismo masculino) Sexo genético y gonadal masculinos La diferenciación sexual del sexo genital interno o externo no se ha producido o es incompleta. Ocurre durante el desarrollo embrionario debido a una alteración en la síntesis, liberación o acción del factor inhibidor mülleriano (HAM) No ocurre involución de los conductos de Müller y generalmente se produce un descenso testicular anormal. Incidencia 1/20000 a 1/64000 R.N. masculinos

Etiología de las anomalías de la diferenciación sexual con cariotipo 46,XY.(3)

Insensibilidad periférica a los andrógenos Síndrome de Morris (1953). Primera causa de DSD 46,XY. Inadecuada interacción H-R, se unen pero no generan respuesta. Nivel hormonal adecuado a valores masculinos. El testículo segrega normalmente FIM, por lo tanto el útero y el tercio superior de la vagina no se desarrollan. CC: Ausencia o disminución de vello pubiano y axilar, desarrollo normal de mamas, saco vaginal corto o ciego y ausencia de genitales internos. Los testículos se pueden encontrar en el abdomen o dentro de los conductos inguinales con riesgo de malignidad (gonadoblastoma).

En el momento del nacimiento sus características femeninas pueden ser normales, excepto por la presencia de supuestas hernias inguinales.

Sindrome de insensibilidad completa androgenica con masa inguinal gigante

DSD 46, XX (pseudohermafroditismo femenino) Cariotipo 46, XX. Genitales externos ambiguos. Genitales internos normales. Causas: HSC la mas común, hormonas masculinas consumidas durante el embarazo, tumores productores de hormonas masculinas en la madre (tumores ováricos). Deficiencia de aromatasa, que convierte las h. masculinas en h. femeninas

Etiología de las anomalías de la diferenciación sexual con cariotipo 46,XX (3)

HIPERPLASIA SUPRARRENAL CONGENITA Frecuencia 1/5000 nacimientos.(1) Deficiencia de 21 hidroxilasa Aumento de la generación de andrógenos (17-OH progesterona). CC: HIPERANDROGENISMO (hirsutismo, acne) oligomenorrea o amenorrea. Niveles de 17OH-p superiores a 10ng/ml en la fase folicular temprana en las primeras horas de la mañana es diagnostico. El exceso de andrógenos en la mujer en la etapa intrauterina genera genitales ambiguos en las R.N. y luego en la pubertad la amenorrea 1º frecuentemente se acompaña de virilización. (1)Ginecología, fundamentos para la practica clínica, Testa, 2011

FISIOPATOLOGIA DEFICIT DE CORTISOL AUMENTO PRODUCCION DE ACTH HIPERESTIMULACION DE LA CORTEZA SUPRARRENAL ELEVACION DE ESTEROIDES

DSD OVOTESTICULAR (Hermafroditismo verdadero) Frecuencia 1/20000 R.N. vivos.(1) Presencia de tejido testicular y ovárico en una misma gónada (ovotestes) o de los dos tipos de gónadas. La combinación ovoteste y un ovario es la mas común. El cariotipo mas frecuente es 46,XX (60%), 46,XY (17%) y mosaico (33%). No presentan malformaciones en otros órganos o sistemas, desarrollan inteligencia normal, y tienen buena expectativa de vida, y un 2,6% de probabilidad de desarrollar neoplasia gonadal. (1) Centro Universitario de Ciencias de la Salud de la Universidad de Guadalajara, mexico, 2008.

DISGENESIAS GONADALES La mayoría de las veces se encuentran estructuras de la gónada tales como estroma ovárico, celulas hiliares y formaciones reticulares. Se asocian a falta de migración de las celulas germinales primitivas hasta la cresta gonadal o con involución de las celulas germinales después de la migración hasta la gónada indiferenciada durante la vida embrionaria temprana. Las gónadas que no se desarrollan persisten como tejido rudimentario que no produce hormonas. Constituyen la primera causa de amenorrea 1º. Se caracterizan por un estado de hipogonadismo hipergonadotrofico.

Sindrome de Turner Es la causa mas frecuente de falla ovárica temprana. Frecuencia 1/2500 R.N. vivos(1) Talla baja, cuello corto Infatilismo sexual Cabello y orejas de implantación baja Cubito valgo, cuarto metacarpiano corto Otitis media recurrente Riñón en herradura o riñón pélvico unilateral Anomalias cardiacas, coartacion de aorta, valvula aortica bicuspide. Ovarios reemplazados por cintillas fibrosas El cariotipo mas frec 46,XO en el 50%

Disgenesia gonadal pura (46,XX) Frecuencia 1/8000 R.N. vivas(1) Cariotipo normal. Falla en el ovocito antes de la 8º sem. Talla normal, en ocasiones proporciones eunucoides Amenorrea 1º Retraso puberal, parcial, y rápida evolución a la insuficiencia ovárica. En ocasiones se acompaña de sordera neurosensorial Suelen consultar en la adolescencia por falta de desarrollo de caracteres sexuales 2º.

Sindrome de Klinefelter Frecuencia 1/ 1000 nacidos vivos Cariotipo 47 XXY generalmente Genitales externos masculinos bien diferenciados. Testículos pequeños y duros Azoospermia Escaso vello facial Ginecomastia (riesgo de cancer de mama) Estatura alta

Disgenesia gonadal (46,XY) Sindrome de Swyer Cariotipo masculino normal Genitales externos femeninos, desarrollo mamario normal Vagina de forma y tamaño normales La gónada es un testículo rudimentario en el abdomen que debe ser extirpado quirúrgicamente por el alto riesgo de degeneración tumoral.

HIRSUTISMO Y VIRILIZACION

HIRSUTISMO Es el crecimiento exagerado del pelo terminal en la mujer (pigmentado y grueso) en áreas sensibles a los andrógenos Afecta al 5 a 10% de las mujeres en edad reproductiva Crecimiento normal de pelo: cíclica, alternando fase de actividad e inactividad o reposo y posterior caída 2 tipos de pelo: Vello corporal, corto, no pigmentado y fino; vello sexual, duro, grueso y pigmentado, crece bajo la influencia de los andrógenos. Los a estrógenos tienen la acción opuesta Áreas andrógeno sensibles son: mentón, mandíbula, tórax, línea media del abdomen inferior, espalda, cara interna de muslo, periareolar, patrón romboidal típico en pubis, crecimiento exagerado en la axila.

EVALUACION DEL HIRSUTISMO: ESCALA DE FERRIMAN GALLWEY 9 zonas sensibles a andrógenos se les asigna un valer de 0 a 4 95% de las mujeres de raza blanca se les asigna una puntuación menor a 8 Puntuaciones mayores a 8 sugieren exceso de andrógenos

El hirsutismo se debe diferenciar de la hipertricosis (no dependiente de andrógenos) que crece en todas las áreas del cuerpo. Es de origen familiar o puede ser causado por enfermedades sistemicas (hipotiroidismo, anorexia nerviosa, dermatomiositis) o por farmacos (penicilina, ciclosporina, fenitoina)

VIRILIZACION Estado que se caracteriza por hiperandrogenemia, dando lugar al desarrollo de caracteres sexuales masculinos ( voz ronca, atrofia mamaria, aumento de la masa muscular, clitoromegalia, alopecia de patrón masculino) Causas: exceso en la produccion de testosterona o el uso de esteroides anabolizantes En la R.N. puede ser causado por el uso de ciertos medicamentos durante el embarazo, hiperplasia suprarrenal congénita, otras afecciones en la madre como tumores de ovario, suprarrenales productores de hormonas masculinas.

BIBLIOGRAFIA (1)Ginecología, fundamentos para la practica clínica, Testa, 2011. (2) Servicio de Medicina Interna Pediátrica del Centro Nacional 20 de Noviembre, México D.F., publicación 02/01/07. (3) Sociedad española de endocrinología pediátrica. Anomalías de la diferenciación sexual, protocolos actualizados 2011. (4) Centro universitario de la Ciencias de la Salud de la Universidad de Guadalajara, México 2008. (5) Servicio de Endocrinología, Hospital de Pediatría Garrahan, Buenos Aires, Argentina, 2009. (6) Avances en endocrinología y ginecología reproductiva, SAEGRE 2012