Taller de dislipidemias Dr. Carlos A. Aguilar Salinas Departamento de Endocrinología y Metabolismo Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición Salvador Zubirán

Motivo de consulta: Estudio de una dislipidemia   Caso 1: Hombre de 46 años Motivo de consulta: Estudio de una dislipidemia Su padre murió a los 55 años por un infarto del miocardio; tenía diabetes mellitus tipo 2. Un tío paterno tiene diabetes tipo 2. Su madre tiene 70 años y es aparentemente sana. Tiene cuatro hermanos y dos hijos sanos. Consume una dieta de 2500 calorias, rica en azucares simples y grasas saturadas. Ingiere bebidas alcohólicas (tres raciones dos veces a la semana). Fuma una cajetilla de cigarros al día. Tiene poca actividad física.

Caso 1. (continuación) Sintomatología: Es obeso desde la infancia. Su peso máximo fue de 95 kg a los 44 años. En el último año se ha mantenido estable en 93 kg. Se le detectó hiperuricemia hace un año. Su glucemia de ayuno fue de 115 mg/dl Sintomatología: Desde hace seis meses sufre de cansancio fácil, somnolencia postprandial, parestesias nocturnas en miembros inferiores, dolor precordial que se presenta después de caminar quinientos metros aproximadamente y que cede con el reposo.

Caso 1. (continuación) Perfil de lípidos: Colesterol 275 mg/dl, En la exploración física: 95 kg y estatura de 170 cm. La presión arterial fue de 145/85 mmHg y la frecuencia cardiaca de 65 latidos/min. Su diámetro de la cintura fue de 105 cm. Se detectó leve acantosis nigricans en cuello y axilas. La tiroides es de tamaño normal. La exploración cardiovascular y del abdomen fue normal. No se encontraron xantomas Perfil de lípidos: Colesterol 275 mg/dl, Triglicéridos 375 mg/dl Colesterol-HDL 35 mg/dl.

Diagnóstico sindromático: Caso 1. (continuación) Diagnóstico sindromático: Hiperlipidemia mixta Hipertrigliceridemia aislada Hipertrigliceridemia extrema Hipoalfalipoproteinemia Hipercolesterolemia aislada Hipercolesterolemia severa

Etiologías de las dislipidemias mixtas Diagnóstico etiológico Primarias: Hiperlipidemia familiar combinada Disbetalipoproteinemia Hipercolesterolemia familiar Hipertrigliceridemia familiar Secundarias: Diabetes Síndrome nefrótico e insuficiencia renal Síndrome de resistencia a la insulina Embarazo Medicamentos

Exámenes a solicitar Estudio familiar Apolipoproteina B Electroforesis de lipoproteinas Glucosa, creatinina, examen general de orina, TSH

Diagnóstico final: Hiperlipidemia familiar combinada Caso 1. Colesterol* Colesterol-HDL* Triglicéridos ApoB* Glucosa*   Probando 210 35 180 135 116 Madre 200 45 145 78 90 Tio paterno 280 40 155 139 101 Hermano 200 24 330 113 112 Hermano 250 35 224 129 89 Hijo 189 37 256 113 90 *mg/dl Las concentraciones de TSH, fosfatasa alcalina y el exámen general de orina fueron normales en el probando.   Diagnóstico final: Hiperlipidemia familiar combinada Síndrome metabólico

Caso clínico 2 Mujer, 45años, profesion : contador AHF: abuelo paterno y padre muertos por infarto del miocardio antes de los 60 años de edad. APNP: clase media, fuma 4 cigarrillos al dia desde los 18 años. APP: irrelevantes. A.G. O.: Menarca a los 11 años, ciclos regulares, 28 x 6, un embarazo a los 34 años. De los 35 a los 39 años intento un segundo embarazo sin éxito.

PADECIMIENTO ACTUAL Es referida porque durante un chequeo se le detectó hipercolesterolemia (colesterol 390 mg/dl, trigliceridos 110mg/dl, colesterol HDL 39mg/dl ). Al interrogatorio intencionado refiere desde hace 3 meses dolor en ambos tendones de aquiles al caminar, desde hace un año astenia y menor resistencia al ejercicio.

EXAMEN FISICO Talla: 150cm, peso: 46kg, PA: 120/80, FC: 65 Tiroides de tamaño normal. La superficie de ambos tendones de aquiles es nodular y causa dolor a la palpación profunda.

Diagnóstico sindromático: Caso 2. Diagnóstico sindromático: Hiperlipidemia mixta Hipertrigliceridemia aislada Hipertrigliceridemia extrema Hipoalfalipoproteinemia Hipercolesterolemia aislada Hipercolesterolemia severa

Etiologías de las dislipidemias mixtas Diagnóstico etiológico Primarias: Hipercolesterolemia familiar Sitosterolemia Secundarias: Hipotirodismo Síndrome nefrótico Colestasis Anorexia

Exámenes a solicitar Estudio familiar Glucosa, creatinina, examen general de orina TSH

TRATAMIENTO INDICADO Dieta de 1500 calorias. 50% carbohidratos. 30% grasa. 20% proteinas. 200mg colesterol. 20 gramos fibra soluble. Atorvastatina 10mg/dia.

EVOLUCION ( 2 MESES DESPUES ) Un nuevo perfil de lípidos mostró: colesterol 380 mg/dl, triglicéridos 110mg/dl, colesterol HDL: 35 mg/dl Tomó el medicamento regularmente y el apego a la dieta fue calificado como bueno. Peso: 45kg. Persiste con dolor en tendon de aquiles.

EVOLUCION (CONTINUACION) Un perfil de lípidos de su hijo de 11 años mostro: Colesterol: 260mg/dl, triglicéridos: 80mg/dl, colesterol HDL: 39mg/dl. Se solicitaron exámenes de laboratorio con el que se llegó al diagnostico (TSH 30mU/ml).

Evolución Se inició el tratamiento y se mantuvo el empleo de atorvastatina 20 mg/dia. Un nuevo perfil de lípidos mostró colesterol 190 mg/dl, triglicéridos: 110mg/dl, colesterol HDL: 42 mg/dl. Su peso se ha mantenido estable. Desapareció el dolor en tendón de Aquiles. Se mantiene asintomática hasta la fecha. Un año después la superficie de los tendones de Aquiles se ha normalizado.

Abordaje diagnóstico de las dislipidemias ¿Quién debe ser evaluado? ¿Cuándo debe ser evaluado? ¿Cómo debe ser evaluado?

Programa Nacional de Educacion en Colesterol 2001 Pasos a seguir Conocer los niveles de colesterol, triglicéridos, colesterol HDL en una muestra en ayuno de 9 a 12 horas Identificar la presencia de cardiopatía isquémica o equivalente (enfermedad vascular cerebral sintomática, diabetes, aneurisma de la aorta o insuficiencia arterial de miembros inferiores) Buscar otros factores de riesgo cardiovascular: Tabaquismo Hipertensión arterial (> o = 140/90) Colesterol HDL < 40 mg/dl Historia familiar de cardiopatía isquémica prematura (<55 en hombres y < 65 en mujeres) Edad (hombres > 45; mujeres > 55 años)

Variables que afectan la concentración de los lípidos séricos Variabilidad de los lípidos séricos durante el día: Colesterol: Fluctuaciones del 7% en comparación con el valor de ayuno Triglicéridos: Concentración mínima a las 3 am Incremento continuo hasta las 4 - 5 pm Disminución paulatina durante la tarde y noche

Postura Variables que afectan la concentración de los lípidos séricos El cambio de la posición supina a de pie causa una rápida hemoconcentración y aumento de los lípidos séricos. Colesterol total: 9% Colesterol-LDL: 9% Colesterol-HDL: 10% Triglicéridos: 12% La muestra debe ser tomada despues de permanecer el paciente sentado por lo menos 5 minutos

Variables que afectan la concentración de los lípidos séricos Diferencias suero-plasma: La concentración sérica de colesterol es 4.7% mayor en comparación con una muestra obtenida en un tubo con anticoagulante (EDTA). Diferencias mayores se obtienen con otros anticoagulantes: oxalato: 9% citrato: 14% fluoruros: 18%

Diferencias suero-plasma: Variables que afectan la concentración de los lípidos séricos Diferencias suero-plasma: Los límites de colesterol recomendados por el NCEP fueron para muestras séricas Si se usa plasma multiplicar por 1.03 Para la obtención del suero, la muestra debe permanecer en un tubo de vidrio por 45 minutos a temperatura ambiente.

Variables que afectan la concentración de los lípidos séricos Toma de la muestra: La muestra debe ser obtenida durante el primer minuto de la aplicación del torniquete Debe esperarse al menos cinco minutos para aplicar nuevamente el torniquete e intentar una segunda venopunción Para muestras capilares, la aplicación incorrecta de la muestra en la cinta resulta en concentraciones artificialmente bajas de colesterol

Variables que afectan la concentración de los lípidos séricos Condiciones del paciente necesarias para la medición de los lípidos séricos: Sin cambios recientes en su estilo de vida o alimentación Sin cambios recientes en el peso Sin haber sufrido una enfermedad aguda en las últimas doce semanas Libres de embarazo Sin ingesta abundante de alcohol en los últimos 3 días

Variables que afectan la concentración de los lípidos séricos Posibles causas de error en la medición del colesterol de los métodos de laboratorio: Calibración inadecuada de instrumentos Uso de estándares inadecuados Disminución de la precisión por errores humanos Pobre exactitud por falta de materiales de referencia y sistemas de verificación

Mecanismos para aumentar la precisión de los métodos: Equipos automatizados Químicos con experiencia en la realización de los métodos

Variables que afectan la concentración de los lípidos séricos Coeficiente de variación total: Se obtiene midiendo el parámetro a evaluar en varias réplicas de diferentes muestras tomadas de un mismo individuo Se estima con la siguiente fórmula: CVt = (CVb / NS) + (CVa / NR) NS: Número de muestras NR: Número de réplicas

Variables que afectan la concentración de los lípidos séricos Coeficiente de variación biológica: Colesterol total: En un día: 2.5% En un mes: 4.8% En un año: 6.1% Colesterol-HDL: En un día: 4.5% En un mes: 7.7% En un año: 8.4% Triglicéridos: En un día: 36% En un mes: 24%* En un año: 26%*

Métodos de evaluación de la precisión y exactitud Meta a alcanzar: Coeficiente de variación total de: Aceptable = 5% Ideal = 3%

Métodos de evaluación de la precisión y exactitud Valor real Valor reportado* Colesterol total Una Dos (mg/dl) muestra muestras 180 154 - 206 160 - 200 200 171 - 229 178 - 222 240 206 - 274 214 - 266 260 223 - 297 231 - 289 * CVb= 6.5 CVa=3%

Rango relativo Se obtiene con la siguiente fórmula: Muestra mayor - muestra menor . promedio de las muestras Debe ser menor de 0.16, lo que se asocia en el 95% a un CVb 5%. Si es mayor a esta cifra una tercera muestra debe ser obtenida. El RR aceptable para tres muestras es 0.19. De no obtenerse, el laboratorio de referencia no es confiable (CVa > 3%)

Programa Nacional de Educacion en Colesterol 2001 Pasos a seguir Conocer los niveles de colesterol, triglicéridos, colesterol HDL en una muestra en ayuno de 9 a 12 horas Identificar la presencia de cardiopatía isquémica o equivalente (enfermedad vascular cerebral sintomática, diabetes, aneurisma de la aorta o insuficiencia arterial de miembros inferiores) Buscar otros factores de riesgo cardiovascular: Tabaquismo Hipertensión arterial (> o = 140/90) Colesterol HDL < 40 mg/dl Historia familiar de cardiopatía isquémica prematura (<55 en hombres y < 65 en mujeres) Edad (hombres > 45; mujeres > 55 años)

Programa Nacional de Educacion en Colesterol 2001 Pasos a seguir 4. Si existen dos o más factores de riesgo y no se tiene cardiopatia isquemica o su equivalente, estimar el riesgo cardiovascular a 10 años, empleando las tablas de Framingham.

Limitaciones de las recomendaciones del Programa Nacional de Educación en Colesterol en población Mexicana. 1. La capacidad de las tablas de Framingham para predecir enfermedad cardiovascular no es igual entre los distintos grupos étnicos. 2. Algunos de los factores de riesgo más frecuentes en sujetos con dislipidemias mixtas (ej. triglicéridos, obesidad) no son tomados en cuenta en las tablas de Framingham. 3.Este instrumento no es útil en pacientes con dislipidemias primarias, las cuales son causa frecuente de dislipidemias mixtas.

Etiologías de las Dislipidemias Primarias: Hiperlipidemia familiar combinada Disbetalipoproteinemia Hipercolesterolemia familiar Hipertrigliceridemia familiar Secundarias: Diabetes Síndrome nefrótico e insuficiencia renal Síndrome de resistencia a la insulina Embarazo Medicamentos

Riesgo cardiovascular de acuerdo al tipo de dislipidemia. Estudio PROCAM. Clasificado de acuerdo a la presencia o no de CHDL < 35 mg/dl Incidencia por 1000 en 6 años Lipidos normales CT 200-250 Tg < 200 CT 250-300 Tg < 200 CT < 200 Tg 200-500 CT 200-300 Tg 200-500 CT > 350 Tg > 400

Abordaje diagnóstico de las dislipidemias Clasificación por síndromes: Hiperlipidemia mixta Hipertrigliceridemia aislada Hipertrigliceridemia extrema Hipoalfalipoproteinemia Hipercolesterolemia aislada Hipercolesterolemia severa

Etiologías de las dislipidemias mixtas Primarias: Hiperlipidemia familiar combinada Disbetalipoproteinemia Deficiencia parcial de lipasa lipoprotéica Secundarias: Diabetes Síndrome nefrótico e insuficiencia renal Síndrome de resistencia a la insulina Embarazo Medicamentos

Hipertrigliceridemia Triglicéridos > 150 mg/dll Colesterol > 200 mg/dll Colesterol < 200 mg/dll Hipertrigliceridemia aislada (figura 2) Hipelipidemia mixta Busqueda intencionada de otros factores de riesgo Glucemia, creatinina, examen general de orina, TSH, fosfatasa alcalina Disbetalipoproteinemia Búsqueda intencionada del síndome metabólico Estudio familiar Patron tipo III Pb.Hiperlipidemia familiar combinada Casos con HTG y/o HC Sin otros casos afectados Electroforesis de lipoproteinas Concentración de colesterol y trigliceridos es similar

Abordaje diagnóstico de las Dislipidemias Clasificación por síndromes: Hiperlipidemia mixta Hipertrigliceridemia aislada Hipertrigliceridemia extrema Hipoalfalipoproteinemia Hipercolesterolemia aislada Hipercolesterolemia severa

Etiologías de la hipertrigliceridemia aislada Primarias: Hiperlipidemia familiar combinada Hipertrigliceridemia familiar Secundarias: Diabetes Insuficiencia renal Síndrome de resistencia a la insulina Alcohol Consumo excesivo de azúcares simples Medicamentos

Triglicéridos normales. Verifique el colesterol y el colesterol HDL < 150 mg/dl Triglicéridos 150-300 mg/dl Triglicéridos 300-1000 mg/dl Triglicéridos > 1000 mg/dl Triglicéridos normales. Verifique el colesterol y el colesterol HDL Busque causas secundarias de primera intención Busque causas primarias de primera intención Riesgo de pancreatitis Colesterol < 200 y Colesterol HDL > 35 mg/dl Colesterol > 200 o Colesterol HDL < 35 mg/dl Causas primarias: Hipertrigliceridemia familiar Deficiencia de lipasa lipoproteica Deficiencia de apo CII Con o sin Dislipidemias secundarias Probable dislipidemia no aterogénica Probable dislipidemia aterogénica Historia clínica, evaluación de la dieta, estudio de la familia, apoB, electroforesis de lipoproteinas (o genotipo de la apoE) Causas secundarias más probables: Diabetes Obesidad Fármacos Insuficiencia renal Dieta rica en azucares simples y/o grasa Causas secundarias más probables: Fármacos Alcohol Dietas vegetarianas Causas primarias: Hipertrigliceridemia familiar Causas primarias: Hiperlipidemia familiar combinada Disbetalipoproteinemia Deficiencia parcial de lipasa lipoproteica

VLDL-1 Endotelio Lp(a) LDL Fisiopatología de la hipertrigliceridemia familiar VLDL-1 Apo (a) LDL Endotelio Lp(a)

Prevalencia 3.1% (Hombres 5.5%, mujeres 1.4%) La hipertrigliceridemia extrema es frecuente en México Prevalencia 3.1% (Hombres 5.5%, mujeres 1.4%) Total Mujeres Hombres 20-29 30-39 40-49 50-59 60-69 Años J Lipid Research 2001;42:1298-1307 La hipertrigliceridemia grave (<500 mg) es una causa frecuente de pancreatitis. La hipertrigliceridemia familiar es la causa primaria más frecuente. La combinación de causas secundarias (alcohol, hiperglucemia, uremia,etc) con dislipidemias primarias es la condición causal más frecuente.

Hipoalfalipoproteinemia en México 48.4% de los Mexicanos en zonas urbanas tienen colesterol HDL < 35 mg/dl Causas Tratamiento Trigliceridos > 200 mg/dl Las mismas de la hipertrigliceridemia Eliminación de la hipertrigliceridemia 62% Tabaquismo 31% Resistencia a la Insulina* 59% IMC 25-30 36% IMC > 30 21% Otras Pérdida de peso Ejercicio Suspensión del tabaco Dudoso beneficio del tratamiento farmacológico 38% Trigliceridos < 200 mg/dl * HOMA > percentila 90 (2.4)

Secundaria a hipertrigliceridemia (figura 2) Colesterol HDL < 40 mg/dl Trigliceridos < 150 mg/dl Trigliceridos > 150 mg/dl Hipoalfalipoproteinemia aislada Secundaria a hipertrigliceridemia (figura 2) Si Repetir muestra en 8-12 semanas Evento de stress aguda en las 6 semanas previas No Hipo alfalipoproteinemia familiar Tabaquismo Si No Suspenderlo Búsqueda de los componentes del sindrome metabolico Búsqueda de otras causas secundarias (ej. medicamentos) o causas primarias poco comunes (si el col-HDL es menor de 20 mg/dl) Presentes Ausentes Alcanzar peso ideal, ejercicio aeróbico Búsqueda de otros familiares afectados

Etiologías de la hipercolesterolemia aislada Primarias: Hipercolesterolemia poligénica Hipercolesterolemia familiar Secundarias: Síndrome nefrótico Colestasis Hipotiroidismo Diabetes tipo 1 en descrontrol Medicamentos Consumo excesivo de colesterol y/o grasas saturadas

Hipercolesterolemia secundaria Colesterol > 200 mg/dl Triglicéridos < 150 mg/dl Triglicéridos > 150 mg/dl Hiperlipidemia mixta (figura 3) Colesterol HDL < 60 mg/dl > 60 mg/dl Hiperalfa lipoproteinemia Glucemia, creatinina, examen general de orina, TSH, fosfatasa alcalina Resultados anormales Resultados normales Colesterol LDL > 160 mg/dl Hipercolesterolemia secundaria Colesterol LDL < 160 mg/dl Busqueda de xantomas, estudio de la familia. Diagnósticos probables: Hipercolesterolemia familiar, hipotiroidismo, s.nefrótico Las causas ambientales (dieta, obesidad, medicamentos) son las causas más frecuentes. La hiperlipidemia familiar combinada es la causa primaria a descartar

Historia clínica: Exploración física: Datos clínicos que deben ser buscados en pacientes con dislipidemias mixtas Historia clínica: Búsqueda intencionada de cardiopatía isquémica o cualquier otra complicación de la ateroesclerosis Historia familiar de cardiopatía isquémica prematura Detección de otros factores de riesgo cardiovascular. Consumo de medicamentos, tabaco o alcohol Evaluación de la dieta y de la actividad física Exploración física: Xantomas, soplos carotideos, intensidad de los pulsos en miembros inferiores, fondo de ojo, distribución de la grasa corporal

Hipercolesterolemia familiar

Permite confirmar el diagnóstico de las causas primarias Importancia de los estudios familiares en el diagnóstico y tratamiento de las dislipidemias mixtas. Permite confirmar el diagnóstico de las causas primarias Permite detectar casos nuevos Facilita la participación de la familia en tratamiento y facilita la adherencia del paciente a las recomendaciones

Glucosa, creatinina, fosfatasa alcalina, TSH, examen general de orina Estudios de laboratorio útiles en pacientes con dislipidemias mixtas Glucosa, creatinina, fosfatasa alcalina, TSH, examen general de orina Electroforesis de lipoproteinas Apoproteina B sérica

Definición de las dislipidemias IDL LDL Lipoproteinas aterogénicas Remanentes Las dislipidemias son un conjunto de enfermedades, generalmente asintomáticas, que se manifiestan por concentraciones anormales de: Colesterol Triglicéridos Colesterol-HDL Por ello, la búsqueda intencionada es indispensable para un diagnóstico oportuno Quilomicrones VLDL-1 Lipoproteinas no aterogénicas