ANÁLISIS CRÍTICO DE LOS PRINCIPALES ENSAYOS FASE III CON RISEDRONATO González SP, Lanchares JL Departamento de Obstetricia y Ginecología Hospital Clínico Universitario Salamanca

Estructura de los Bifosfonatos Aminobifosfonatos Etidronato Tiludronato Clodronato O OH PCO P N Pamidronato Ibandronato Alendronato O PC O P H OH O P C O P Cl OH (CH 2 ) 2 CH 3 (CH 2 ) 4 CH 3 O OH P C OP (CH 2 ) 2 NH2NH2 OH Piridinil-Bifosfonatos O OH PCO P CH 3 OH S Cl Risedronato O N CH 2 C P OH P OH OH O O P C OP (CH 2 ) 3 NH2NH2 OH 6con nitrógeno para aumentar la potencia 6nitrogeno incorporado dentro del anillo piridinil que reduce las propiedades alcalinas

Mecanismo de acción Se unen a cristales de apatita. Se acumulan en los osteoclastos : – del borde en cepillo. – de la actividad enzimática. – de la producción de fosfatasa ácida. Disminuyen el número de osteoclastos. Incrementan la apoptosis. reclutamiento de cél. precursoras.

Programa Clínico de Fase III con Risedronato en OPM (tratamiento y prevención) EstudioPacientes aleatorizados Duración del tratamiento (años) VERT - NA 2,4583 VERT - Europa 1,2263 Hip - NA 4,9493 Hip - Europe 4,5783 DMO - NA DMO - Europa OPM Prevención 383 (+111 ) 383 (+111 )2(3) THS/Risedronato Total 15,420 15,420

Estudios en Fracturas Vertebrales VERT Reginster JY. Osteoporosis Int Harris ST. JAMA. 1999

Eficacia Vertebral con Risedronato en OPM (Estudios VERT) Objetivos Determinar la eficacia del Risedronato en: –Reducción de fracturas vertebrales y no vertebrales –Aumento de DMO Determinar la seguridad y la tolerabilidad del Risedronato mediante la monitorización de: –Efectos adversos –Histología/histomorfometría ósea

Criterios de Inclusión Principales  > 5 años post-menopausia  < 85 años Multi-Nacional:  2 fracturas vertebrales radiológicas (T4-L4)  2 fracturas vertebrales radiológicas (T4-L4) Norteamericano :  2 fracturas vertebrales radiológicas (T4-L4), ó 1 fractura vertebral y DMO (T-score)  -2 en columna lumbar METODOLOGÍA

NO se excluyeron: Pacientes con patología gastrointestinalPacientes con patología gastrointestinal previa o activa Pacientes con ingesta concomitante de AINEs o aspirinaPacientes con ingesta concomitante de AINEs o aspirina

 3 años, multinacional, multicéntrico, aleatorizado, doble- ciego, controlado frente a placebo acientes recibieron un comprimido diario de placebo, 2.5 mg ó 5 mg de risedronato  Las pacientes recibieron un comprimido diario de placebo, 2.5 mg ó 5 mg de risedronato  1,000 mg de calcio al día  Vitamina D: 500 IU/día, si los niveles basales eran bajos (<40 nmol/L) (los pacientes con dosis de 2.5 mg de risedronato fueron retirados de los estudios: entre el 1er y 2º año en el NA, y entre el 2º y 3er año en el MN) Diseño y Régimen de dosificación

Incidencia de Fractura Vertebral Nueva: 1 Año (ESTUDIO MORFOMETRICO) 61% p< % p<0.001

Incidencia de Fractura Vertebral Nueva: 1 Año 65% p< % p<0.001 Pacientes de alto riesgo* * >2 fracturas vertebrales prevalentes

VERT – Estudio norteamericano Pacientes (%) Meses Control Risedronato 5.0 mg VERT - Estudio Multinational Reginster et al, OI 2000; 11:83-91 INCIDENCIA ACUMULADA DE FRACTURAS VERTEBRALES NUEVAS Reducción del riesgo absoluto 5.0% Reducción del riesgo absoluto 10.9% 0-3 años: 41% 0-3 años: 49% Harris et al, JAMA 1999; 282:

1235 Control RISEDRONATO 4 Incidencia acumulada de Fracturas Vertebrales Nuevas: Análisis a los 4 a 5 años de la extensión del estudio VERT-MN Pacientes (%) Años años 50% # #p<0.001 frente al control. Hoskingi, D. et al. J Bone Miner Res 2000;15 (suppl 1):S150.

VERT-NA 0 VERT-MNConjunto % p= % p= % p=0.023 Roux et al., Arthritis & Rheumatism 1999 Risedronato 5 mg Control Pacientes (%) Reducción del riesgo de fracturas no vertebrales con Risedronato a los 3 años

Cambios en DMO en los estudios VERT *p < 0.05, frente al valor basal (p< 0.05, frente al control). Harris et al, JAMA 1999; 282: Reginster et al, OI 2000; 11: ControlRisedronato 5.0 mg Estudio norteamericano Estudio multinacional Mes *Ü*Ü * * *Ü*Ü *Ü*Ü *Ü*Ü *Ü*Ü Cambio porcentual desde el valor basal *Ü*Ü *Ü*Ü * *Ü*Ü *Ü*Ü **** *Ü*Ü *Ü*Ü Mes 30 DMO en Columna Lumbar

Fosfatasa Alcalina Osea Específica Meses % Cambio mediano desde basal % Cambio mediano desde basal control 2.5 mg 5.0 mg * * * * *# # p  0.05 vs. control * p  0.05 vs. basal Multi-Nacional

Tolerancia: –Incidencia de efectos adversos –Tasa de abandonos –Número de endoscopias –Número de hallazgos patológicos Estudio histológico SIMILAR A PLACEBO ESTUDIO BIÓPSICO: Microestructura normal

Crítica al estudio VERT Alta tasa de abandonos: 40%- 45% Para definir una fractura vertebral radiológica han utilizado una disminución en la altura de los cuerpos vertebrales del 15% (en contra de las directrices internacionales: 20%). En la población escogida para el estudio todas las pacientes son de alto riesgo.

CONCLUSIONES VERT El estudio VERT demuestra la eficacia de risedronato en mujeres con osteoporosis postmenopáusica establecida Reducción rápida y clínicamente importante del riesgo de fractura vertebral y no vertebral La tolerancia al fármaco fue buena incluso en pacientes con patología gastrointestinal previa

HIP Intervention Program H.I.P. Mc Clung MR, et al. N EngJ Med.2001;344:

Objetivos del programa PRIMARIO – Eficacia en la reducción de fracturas de cadera SECUNDARIOS – Fracturas no vertebrales – Fracturas vertebrales – DMO – Perfil de seguridad

METODOLOGIA DISEÑO DEL ESTUDIO –Realizado entre Nov, 1993 y Abr, 1998 –Ensayo clínico multicéntrico, multinacional, aleatorizado, a doble ciego, controlado frente a placebo (RIS 2,5 mg/d, RIS 5 mg/d, Placebo/d) –Suplemento de calcio con / sin vitamina D –Seguimiento: 3 años –No exclusión por patología gastrointestinal ni terapia gastroerosiva o gastroprotectora concomitante

Dos protocolos idénticos RHE (Europeo): – 87 centros en Europa, Australia, Nueva Zelanda – 4549 pacientes aleatorizadas RHN (Norteamericano): – 96 centros en EEUU y Canada – 4948 pacientes aleatorizadas Resumen del Programa

Grupo 1 DMO baja n= años DMO CF (puntuación T) 1 Factor de Riesgo: Dificultad para bipedestación Marcha inestable Lesión por caída previa Prueba de coordinación mano-ojo (1-12) Tabaquismo previo o actual Fx de cadera previa Historia de Fx. de cadera materna Longitud de cuello femoral > 11,1 cm DMO CF (puntuación T) < - 4 Criterios de inclusión

Grupo 2 Factores de Riesgo Clínicos n=3886 > 80 años no requisitos densitométricos + > 1 Factor de Riesgo no esquelético Tscore 11,1 cm Tscore < - 4 Criterios de inclusion

Fractura de Cadera Total de la muestra 30% p= pacientes con fractura de cadera

Fractura de cadera Grupo Meses % pacientes 40% p=0.009 Control RIS 101 pacientes con fractura de cadera

60% p=0.003 Fractura de cadera Grupo 1 con Fracturas Vertebrales Prevalentes 47 pacientes con fractura de cadera

Estudio HIP Grupo 2: Subgrupos 25% CI=(-31,57%) p= % CI=(-34,36%) p= /131378/257321/31631/625 8% CI=(-80,35%) p= /99747/1948

30 ESTUDIO HIP RIESGOS RELATIVOS EN SUBGRUPOS Riesgo Relativo Grupo 2 Grupo 1 + Fx. V. Prevalente Grupo 1 Población total RR=.7 RR=.6 RR=.4 RR=.8 P=0.02 P=0.009 P=0.003 P=0.4

Fracturas no vertebrales p=0.03 p=0.01 N.S.

DMO – 2,1-3,4 % en cuello femoral – 3,8-4,8 % en el trocánter EFECTOS ADVERSOS –Tipo –Gravedad –Abandonos SIMILAR A PLACEBO INDEPENDIENTEMENTE DE LA EDAD

Crítica al estudio HIP No datos en mujeres <70 años Análisis conjunto de mg Abandonos-incumplimiento 36-50% En >80 años : No resulta eficaz

Conclusiones HIP El risedronato reduce el riesgo de fracturas de cadera y otras fracturas no-vertebrales en mujeres con osteoporosis confirmada. No hubo efecto en mujeres seleccionadas en base sólo en los factores de riesgo clínico La evaluación de la DMO es valiosa para identificar pacientes en las cuales el tratamiento está indicado. El risedronato es bien tolerado, aun en el grupo de mujeres de edad avanzada.

Conclusiones generales de los estudios HIP-VERT Risedronato produce una reducción rápida y sostenida del riesgo de fracturas, en pacientes osteoporóticas. Hubo una importante disminución en la incidencia de fracturas de cadera (HIP) y vértebras (VERT), así como en otras localizaciones Estos datos enfatizan la importancia del tratamiento antirresortivo para reducir el riesgo de fracturas vertebrales y no vertebrales en la osteoporosis postmenopáusica.

MUCHAS GRACIAS