REPÚBLICA BOLIVARIANA DE VENEZUELA UNIVERSIDAD CENTROCCIDENTAL “LISANDRO ALVARADO”. DECANATO DE MEDICINA. PATOLOGÍA GENERAL: ÁREA GENÉTICA. HERENCIA MULTIFACTORIAL PEDRO R. ESTRADA CORONA

TIPOS DE ENFERMEDADES GENÉTICAS. ENFERMEDADES CROMOSÓMICAS. ENFERMEDADES MONOGÉNICAS O MENDELIANAS. ENFERMEDADES MITOCONDRIALES. ENFERMEDADES DE ORIGEN MULTIFACTORIAL.

HERENCIA MULTIFACTORIAL Se define como un tipo de herencia producido por la combinación compleja de factores genéticos y ambientales.

HERENCIA POLIGÉNICA LA HERENCIA OCURRE POR LA ACCIÓN DE UN GRAN NÚMERO DE GENES CON EFECTOS PEQUEÑOS, IGUALES Y ADITIVOS.

MODELO MULTIFACTORIAL.

MODELO UMBRAL (DISTRIBUCIÓN DE PREDISPOSICIÓN)   + +

CARACTERÍSTICAS DEL MODELO UMBRAL. ALGUNAS ENFERMEDADES NO SIGUEN EL MODELO DE CAMPANA. EXISTE UNA DISTRIBUCIÓN DE PREDISPOSICIÓN. LOS INDIVIDUOS EN EL EXTREMO BAJO TIENEN MENOS PROBABILIDAD DE PADECER LA ENFERMEDAD. SE DEBE TRASPASAR EL UMBRAL PARA QUE LA ENFERMEDAD SE EXPRESE.

CARACTERÍSTICAS DE LA HERENCIA MULTIFACTORIAL No existe un patrón distintivo de herencia en una familia determinada. El riesgo en pacientes de primer grado es aproximadamente la raiz cuadrada del riesgo poblacional. El riesgo es menor para parientes de segundo grado que para los de primer grado, pero disminuye menos rápidamente para familiares más lejanos.

CARACTERÍSTICAS DE LA HERENCIA MULTIFACTORIAL El riesgo de recurrencia es más alto cuando más de un miembro de la familia está afectado. Cuanto más grave es la malformación mayor es el riesgo de recurrencia. Si un rasgo multifactorial resulta más frecuente en un sexo que en el otro, el riesgo es mayor para los parientes de pacientes del sexo menos susceptible. Un riesgo de recurrencia aumentado cuando los padres son consanguíneos sugiere la implicación de múltiples factores con efectos aditivos.

ENFERMEDADES MULTIFACTORIALES EL RIESGO DE RECURRENCIA SE INCREMENTA POR: La presencia de más de un familiar afectado. Una forma grave del trastorno. Una persona afectada que pertenece al sexo con menos posibilidades de sufrir el trastorno. Consanguinidad en la familia.

DEFECTOS DE CIERRE DEL TUBO NEURAL.

DEFECTOS DE CIERRE DEL TUBO NEURAL GRADO VARIABLE DE SEVERIDAD.  Espina bífida oculta.  Espina bífida abierta.  Meningocele.  Mielomeningocele.  Encefalocele.  Anencefalia.

DEFECTOS DE CIERRE DEL TUBO NEURAL CARACTERÍSTICAS.  Incidencia variable: 0,2 - 1%.  Variación étnica y geográfica.  Dos tercios de los casos son hembras.  La frecuencia varía con factores sociales.  Los factores nutricionales son importantes (Ácido fólico, timidina, metionina, inositol).  Pueden ser diagnosticados prenatalmente:  Niveles elevados de -fetoproteínas.  Ecografía fetal.

DEFECTOS DE CIERRE DEL TUBO NEURAL ETIOPATOGENIA: Mecanismos heterogéneos.  A NIVEL DE LOS TEJIDOS:  Bajo crecimiento del tejido subyacente.  Defectos del mesénquima del cerebro anterior.  Defectos de la lámina basal en la superficie del ectodermo.  Neuroepitelio anormal.  Deformación morfológica del pliegue neural.  Comunicación anormal entre el neuroepitelio y las células de la cresta neural.

DEFECTOS DE CIERRE DEL TUBO NEURAL ETIOPATOGENIA:  A NIVEL BIOQUÍMICO:  Falla en la regulación de la apoptosis (Trp53 ó p300).  Diferenciación prematura (Hes 1).  Disrupción en la función de la actina (Macs ó Mlp).  Complejo de las telomerasas anormal (Terc).  Falla en la síntesis de pirimidinas (Sp).

RIESGOS DE FRECUENCIA (%) PARA DEFECTOS DEL TUBO NEURAL Ningún hermano Ningún progenitor Ambos progenitores 0.3 30 1 Hermano 4 38 2 Hermanos 10 43

DEFECTOS DE CIERRE DEL TUBO NEURAL PREVENCIÓN. Toda mujer en edad reproductiva debe recibir: 0,4 mgs de ácido fólico diarios para prevenir su déficit. Alimentos ricos en ácido fólico: cereales, vegetales verdes, hígado de res.

CARDIOPATÍAS CONGÉNITAS. COMUNICACIÓN INTERVENTRICULAR PERSISTENCIA DEL DUCTO ARTERIOSO

CARDIOPATÍAS CONGÉNITAS. Prevalencia: 4 - 8 por 1000 nacimientos. Los afectados pueden presentar diferentes alteraciones anatómicas. Diagnóstico prenatal: Ecocardiografía fetal. Grupo heterogéneo: Monogénicas (3 - 5 %). Cromosómicas (8 - 10 %). Por exposición a teratógenos (?). Multifactorial (85 %).

CARDIOPATÍAS CONGÉNITAS. ETIOPATOGENIA: Mecanismos embrionarios:  Anomalías de la migración celular: Transposición de grandes arterias.  Riego intracardíaco alterado: Hipoplasia del corazón izquierdo.  Anomalías por muerte celular: C.I.V. Muscular.  Anomalías de la matriz extracelular: C.I.V. Tipo primum.  Anomalías dirigidas del crecimiento celular: Conexiones anómalas de venas pulmonares.  Defectos de sitio y flexión: Situs inverso total.

PORCENTAJE DE RIESGO DE RECURRENCIA PARA CARDIOPATÍAS CONGÉNITAS DEFECTO HERMANOS HIJOS C.I.V 6 4 C.I.A. 3 ESTENOSIS AORTICA 5 - 10 ESTENOSIS PULMONAR 2 TETRALOGÍA DE FALLOT

LABIO Y PALADAR HENDIDO.

LABIO Y PALADAR HENDIDO. CARACTERÍSTICAS.  Variación en la frecuencia: Japoneses (1,7/1000 nacimientos), norteamericanos de raza blanca (1/1000 nacidos), afroamericanos (0,4/1000 nacidos vivos).  60 - 80 % de los afectados son varones.  Es de origen heterogéneo.  Diagnóstico prenatal: Ecografía fetal.

HIPERTENSIÓN ARTERIAL. FACTORES DE RIESGO: Ingesta de sodio aumentada. Disminución de la actividad física. Estrés psicosocial. Obesidad.

GENES ASOCIADOS A HIPERTENSIÓN ARTERIAL ESENCIAL Gen PTGIS (20q13.11- q13.13). Gen AGT (1q42 – q43). Gen AGTR (3q21 – q25). Gen GNB3 (12p13). Gen TNFR2 (1p36.3 – p36.2). Loci de susceptibilidad: HYT1 (17q); HYT2 (15q); HYT3 (2p25 – p24). Polimorfismo del Gen ADD1 (4p16.3): Sensibilidad a la sal en pacientes con HTA. Dr. Pedro R. Estrada Corona

CARDIOPATÍA ISQUÉMICA INFARTO AGUDO DEL MIOCARDIO

CARDIOPATÍA ISQUÉMICA Primera causa de muerte por enfermedad en Venezuela. ESTENOSIS CORONARIA Obstrucción fija FISURA EN LA PLACA Progresión de la estenosis Angina típica OBSTRUCCIÓN DINÁMICA Vasoconstricción Agregación. Trombosis. Émbolos. Disolución del trombo. Cicatrización de la placa. Organización del trombo OBSTRUCCIÓN VARIABLE Infarto agudo Angina inestable Muerte súbita

CARDIOPATÍA ISQUÉMICA FACTORES DE RIESGO: OBESIDAD. TABAQUISMO. HIPERTENSIÓN. HIPERCOLESTEROLEMIA. ANTECEDENTES FAMILIARES. INDIVIDUOS CON ANTECEDENTES (+): 2 A 7 VECES MAYOR RIESGO DE SUFRIR CARDIOPATÍA ISQUÉMICA.

CANCER. ADENOCARCINOMA FIBROHISTIOCITOMA GÁSTRICO TIPO CÉLULAS EN ANILLO DE SELLO FIBROHISTIOCITOMA MALIGNO DE LARINGE

Expansión clonal Mutaciones adicionales CANCER. CÉLULA NORMAL . AGENTES AMBIENTALES QUE LESIONAN EL ADN: AGENTES QUÍMICOS. RADIACIONES. VIRUS. REPARACIÓN SATISFACTORIA MUTACIONES HEREDITARIAS: GENES QUE REPARAN EL ADN. GENES QUE INTERVIENEN EN EL CRECIMIENTO Y LA APOPTOSIS CELULAR . LESIÓN DEL ADN FRACASO EN REPARACIÓN MUTACIONES EN LASCÉLULAS SOMÁTICAS ACTIVACIÓN DE ONCOGENES INACTIVACIÓN DE GENES SUPRESORES ALTERACIÓN DE GENES QUE REGULAN APOPTOSIS Expansión clonal Mutaciones adicionales Heterogeneidad NEOPLASIA MALIGNA

HERENCIA MULTIFACTORIAL ENFERMEDADES MULTIFACTORIALES:  TRASTORNOS PSIQUIÁTRICOS:  Esquizofrenia: Riesgo de recurrencia si hay un progenitor (8 - 10%), hermano + progenitor (17%), ambos progenitores (40 - 50%).  Trastorno afectivo bipolar: Población general (0,5%), parientes de 1er. Grado (5 - 10%).  ESTENOSIS PILÓRICA: Hipertrofia e hiperplasia del músculo liso del píloro  estrechamiento  obstrucción  trastornos de la alimentación  vómitos en proyectil.  Cinco veces más frecuente en niños que en niñas.

HERENCIA MULTIFACTORIAL ENFERMEDADES MULTIFACTORIALES:  DIABETES MELLITUS TIPO II:  80 - 90% de los casos.  Existe cierta producción endógena de INSULINA.  Mayores de 40 años.  FACTORES DE RIESGO:  Obesidad.  Antecedentes familiares.

DIABETES MELLITUS NO INSULINO DEPENDIENTE CAPN10 (2q37.3). NEUROD1 (2q32). HNF4A (20q12 – 13.1). GLUT4 (17p13). GLUT2 (3q26.1 – q26.3). MAPK8IP1 (11p12 – p11.2). GPD2 (2q24.1). HNF1A (12q24.2). HNF1B (17cen – q21.3). IRS1 (2q36). Dr. Pedro R. Estrada Corona

DISTROFIAS MUSCULARES Herencia Recesiva ligada al X Manifestación clínica severa en Distrofia Muscular de Duchenne y leve a moderada en la Distrofia Muscular de Becker Mutación en Xp21 altera la Distrofina y es responsable de la debilidad muscular

DISTROFIA MUSCULAR DE DUCHENNE Frecuencia 1 : 4.000 RN Edad de presentación: 3 a 5 años Debilidad de las extremidades inferiores y músculos de la cintura pélvica, progresa a la cintura escapular y extremidades superiores. Pseudohipertrofia de las pantorrillas

DISTROFIA MUSCULAR DE DUCHENNE Primeros sintomas: Dificultad para subir escaleras (signo de Gower+) Enfermedad invalidante- silla de ruedas a loa 15 años, fallecen hacia los 20 años por infecciones respiratorias o insuficiencia cardíaca

Edad de presentación: 10 años o mas DISTROFIA MUSCULAR DE BECKER Frecuencia 1 : 30.000 RN Edad de presentación: 10 años o mas Debilidad de las extremidades inferiores y músculos de la cintura pélvica, progresa a la cintura escapular y extremidades superiores. La progresión es lenta

DISTROFIA MUSCULAR DE BECKER Enfermedad invalidante de progresión lenta- silla de ruedas a loa 30 años, fallecen hacia los 60 años por infecciones respiratorias o insuficiencia cardiaca Los afectados pueden reproducirse

Creatinfosfoquinasa (CPK): Elevada DISTROFIAS MUSCULARES Pruebas Diagnósticas Creatinfosfoquinasa (CPK): Elevada La EMG y la biopsia muscular : Proceso miopático

Determinación de la Distrofina Ausencia completa o menor del 3% DISTROFIAS MUSCULARES Pruebas Diagnósticas Determinación de la Distrofina Ausencia completa o menor del 3% Análisis del ADN:Identificación de la mutación por deleción o duplicación del gen de la distrofina (PCR)

Detección de portadoras DISTROFIAS MUSCULARES Detección de portadoras 70% de las heterocigotas tienen cifras elevadas de CPK Análisis del ADN:Identificación de la mutación por deleción o duplicación del gen de la distrofina (PCR

DISTROFIA MUSCULAR DE DUCHENNE

Pseudohipertrofia de las pantorrillas

DISTROFIA MUSCULAR DE DUCHENNE

DISTROFIA MUSCULAR DE DUCHENNE

DISTROFIA MUSCULAR DE DUCHENNE

DISTROFIA MUSCULAR DE DUCHENNE

GRACIAS