RESPUESTA INMUNE FRENTE A TUMORES

Neoplasia o Tumor Neoformación tisular caracterizada por PROLIFERACIÓN CELULAR EXCESIVA, INDEFINIDA e INDEPENDIENTE de los mecanismos de control normal. Muestra falta parcial o total de organización estructural y coordinación funcional, careciendo de cualquier finalidad.

Factores etiológicos FISICOS Radiaciones: - rayos UV - radiación ionizante (rayos X, radiación atómica) QUIMICOS: Agentes alquilantes de acción directa: ciclofosfamida Hidrocarburos aromáticos policíclicos: combustión del tabaco Aminas aromáticas y colorantes azoicos: colorantes de alimentos Carcinógenos naturales: micotoxinas Nitrosaminas y amidas: conservantes Otros: cromo, níquel, aldrina, dieldrina, amianto, cloruro de vinilo

VIRICOS: Virus ADN: Papovavirus Virus ARN: Retrovirus GENÉTICOS: Mutaciones espontáneas o heredadas Aneuploidias

Apoptosis y proliferación tisular Equilibrio Neoplasia Proliferación = Apoptosis Proliferación Apoptosis = Neoplasia Proliferación Apoptosis Neoplasia

Características de la célula tumoral Autosuficiencia en las señales de crecimiento Falta de sensibilidad a las señales inhibitorias de crecimiento Potencial replicativo ilimitado Morfología nuclear anormal Pérdida de la función específica Pérdida de la polaridad Pérdida y/o modificación de Ag (Mol. de Histocompatibilidad) Ganancia de Ag Capacidad de invadir y metastatizar

Antígenos tumorales Proteínas anormales de superficie: producto de los oncogenes mutados y de los genes supresores tumorales Ag relacionados con virus Ag oncofetales (Ag carcinoembrionario) Ag de diferenciación especíiicos del tipo celular Glicolípidos y glucoproteínas de sup. celular alterada: Ag del grupo sanguíneo Ag específicos del tejido propio sobreexpresadas

Inmunovigilancia Escape inmunológico Mecanismo inmune de reconocimiento y destrucción de células tumorales antes de su crecimiento y multiplicación incontrolada y consecuente desarrollo de neoplasia Escape inmunológico Proceso de evasión por el cual las células tumorales eluden la vigilancia inmunológica.

Inmunovigilancia Inmunidad INNATA Inmunidad ADQUIRIDA RIC RIH Células NK Macrófagos: pueden destruir tumores mediante mecanismos similares a los utilizados para destruir microbios LT CD8+ - Ac que median reacciones de ADCC - Ac que fijan C´

Interacción de célula NK con célula sana Inmunovigilancia – Inmunidad Innata Interacción de célula NK con célula target que ha perdido la expresión moléculas MHC ClaseI Interacción de célula NK con célula sana

Inmunovigilancia – Inmunidad Adquirida El principal mecanismo de la inmunidad tumoral es la destrucción mediante muerte celular programada o apoptosis, de las células tumorales por los LT CD8+ citotóxicos TRAIL R TRAIL Célula tumoral Caspasa 8 activa LT CD8+ citotóxico FasL Fas Granzima APOPTOSIS Perforina Receptor para Granzimas CMH clase I TCR Reconocimiento mediante TCR de neoantígenos en el contexto de moléculas MHC I

Inmunovigilancia – Inmunidad Adquirida Destrucción de una célula tumoral mediante muerte celular programada por LT CD8+ citotóxicos.

Escape Inmunológico ¿Por qué ciertos tumores antigénicos escapan de la destrucción del sistema inmune? Producción de factores inmunosupresores (TGF-β, IL-10) Ausencia de moléculas co-estimulatorias Inducción de apoptosis de linfocitos T activados Inhibición o defectos de la maquinaria de procesamiento y transporte de péptidos Enmascaramiento antigénico: los Ag de la superficie celular pueden estar escondidos o enmascarados por moléculas del glucocáliz Célula tumoral LT CD8+ citotóxico Expresión de moléculas protectoras: HLA-G Pérdida o expresión reducida de moléculas MHC

Causa de neoplasia: Factores qcos, virus oncógenicos Célula normal Reparación del ADN adecuada Daño al ADN Esquema simplificado de la base molecular del cancer Fallo en la reparación del ADN Activación de oncogenes promotores del crecimiento Inactivación de genes supresores tumorales Alteración de genes que regulan la apoptosis Mutaciones en el genoma de las células somáticas Proliferación celular no regulada Apoptosis disminuida Expansión clonal Escape Inmune Mutaciones adicionales Progresión del tumor Invasión y metástasis

Tumores linfoides Etiología Patogenia Enfermedad de Marek Herpesvirus (ADN) Afecta inicialmente a LB y posteriormente a LT, produciendo muerte de los mismos por apoptosis o necrosis. En su última fase (21 días) aparecen alteraciones neoplásicas de los LT con presencia de LT pleomórficos. Leucemia Felina Retrovirus (ARN) (Virus de la Leucemia Felina – VLFe) Produce inmunosupresión por afectar a los LT. En su última fase algunos animales pueden desarrollar linfomas y leucemia, anemia, infecciones oportunistas, además de diversos trastornos. Leucosis Bovina Retrovirus (ARN) (Virus de la leucemia bovina – VLB) El virus afecta a células de la línea linfoide – LB. Se desarrolla una enfermedad linfoproliferativa en donde, en algunos casos, se observa un aumento abosoluto del número de linfocitos (que corresponde al aumento en el número de LB).

Etiología Patogenia Retrovirus (ARN) Leucosis canina Leucosis aviar La leucosis puede ser de tipo: Linfoide: Se observan linfoblastos y linfocitos grandes, difusos o formando nódulos en los tejidos afectados. Las células neoplásicas corresponden a LB. Mieloide: Se observan mielocitos inmaduros con escasos gránulos citoplasmáticos Leucosis canina Aunque la etiología exacta se desconoce, se ha encontrado actividad transcriptasa inversa (Retrovirus) en algunos linfomas caninos. Proceso neoplásico de células sanguíneas o sus precursores (linfoide, mieloide, eritroide). Leucosis aviar

DESCANSO

INMUNOLOGÍA DEL TRASPLANTE

Tipos de injertos Injerto autólogo o AUTOinjerto: de y al mismo individuo Injerto singeneico o ISOinjerto: entre mellizos idénticos Injerto alogeneico o ALOinjerto: entre individuos de la misma especie Injerto xenogeneico o XENOinjerto: entre individuos de diferentes especies

Moléculas reconocidas como extrañas por el receptor Los determinantes primarios de la sobrevida de los injertos son dos grupos de Ag de superficie celular (Ag de Histocompatibilidad) Glicoproteínas del grupo sanguíneo principal Ag codificados por el MHC: - Moléculas HLA Clase I y II (en humanos) - H-2 (en ratón) - DLA (en perros) Una de las características sobresalientes de las moléculas codificadas por el MHC es su enorme polimorfismo poblacional

Injerto de piel entre ratones singénicos Endocría A Endocría B No rechazo No rechazo Rechazo F1(AxB) No rechazo Rechazo

RESPUESTA INMUNE ADQUIRIDA Mecanismos inmunológicos del rechazo de injertos ESPECIFICIDAD MEMORIA RESPUESTA INMUNE ADQUIRIDA

RIH RIC horas días semanas meses HIPERAGUDO ACELERADO AGUDO CRÓNICO Tipo de rechazo Mediadores de la RI Tiempo de aparición del rechazo Reversibilidad (con tratamiento) Ac-C’ LT memoria Ac no fijadores de C´ LT CD4-LT CD8 Cla NK Macrófagos Ac LT CD4-LTCD8 Min. a hs. 5 ds. 2-8 sem. 6 m. / + NO SÍ

Mecanismo de rechazo hiperagudo Ej: trasplante renal RI Huésped Injerto Ac preformados (huésped) contra Ag del grupo sanguíneo y moléculas HLA del donante TROMBOSIS Riego sanguíneo Hemorragia Rechazo Hiperagudo Muerte del injerto

Células musculares lisas Mecanismos de rechazo crónico Inmunes Vaso sanguíneo del injerto Células musculares lisas o o MФ Lámina elástica interna MФ Ac LT Ac LT Endotelio No inmunes - injuria por isquemia/ reperfusión - edad del donante - nefrotoxicidad por drogas

Enfermedad Injerto vs Huésped RI Injerto Huésped Ej. Trasplante médula ósea + tratamiento inmunosupresor 3 posibilidades = MHC I = MHC II = MHC I y MHC II + + + Generación de LT citotóxicos. Ataque células nucleadas huésped Proliferación de LT Muerte Enfermedad crónica Síntesis de auto Ac Manifestaciones muco-cutáneas Compromiso sistémico (hígado/ ojo/ ap. gastrointestinal) Destrucción médula ósea

Apoptosis de LT activados Generación de LT reguladores Tolerancia al injerto La tolerancia inmunológica al trasplante puede ser definida como la sobrevida a largo plazo del injerto, en ausencia de terapia inmunosupresora, en la cual el sistema inmune no desencadena una respuesta contra Ag del donante, pero se conserva la capacidad de respuesta inmune a otros Ag Regulación extrínseca de la RI Terapia inmunosupresora: Ciclosporina, FK506, Rapamune Corticoides Ac monoclonales anti CD3, anti CD40, anti CD28 Apoptosis de LT activados Generación de LT reguladores

Excepciones al rechazo de injertos alogeneicos SITIOS INMUNOPRIVILEGIADOS: este concepto se originó de la capacidad que muestran ciertos sitios del organismo de aceptar trasplantes alogeneicos sin generar reacciones de rechazo. córnea cámara anterior del ojo retina testículos cerebro EL FETO ES UN INJERTO ALOGENEICO QUE NO ES RECHAZADO

FETO= ALOINJERTO NO RECHAZADO MADRE FETO Sistema Inmune Antígenos Placenta + Reconocimiento y destrucción PATERNOS MATERNOS FETO= ALOINJERTO NO RECHAZADO

¿Por qué el feto no es rechazado en el útero materno? Anticuerpos bloqueantes Células reguladoras PLACENTA Ausencia de expresión de moléculas MCH I Expresa moléculas protectoras HLA-G Se cree que “secuetra” los LT maternos Secreta citoquinas TGF-beta, IL-4 e IL-10 Progesterona y gonadotrofina coriónica I NMUNOSUPRESIÓN FETO PREIMPLANTACIÓN: baja expresión MHC POSTIMPLANTACIÓN: alpha-fetoproteína fosfolípidos