Oscar Velasco Castrejón Med Trop-HGM-UNAM Leptospirosis LEPTOSPIROSIS AGUDA ¿AGUDIZADA? MEDICINA TROPICAL 2014 Oscar Velasco Castrejón Hospital General de México, SSa Facultad de Medicina

SNC Ojos LEPTOSPIROSIS- LA GRAN SIMULADORA Pulmón Riñón Hígado Bazo Simula múltiples enfermedades al atacar uno o varios órganos o sistemas. SNC Vasos sanguíneos y células Pulmón Riñón Hígado Bazo Ojos Glándulas de secreción internas Aparato Digestivo Articulaciones Medula Ósea Piel

Leptospirosis, la gran simuladora Med Trop – HGM-UNAM Leptospirosis Leptospirosis, la gran simuladora La leptospirosis semeja a muchas enfermedades como sucedió con la sífilis en los siglos XVIII – XX por lo que se llamo la gran simuladora

Med Trop-HGM-UNAM Leptospirosis Generalidades La leptospirosis es producida por la bacteria Leptospira interrogans, que posee mas de 300 serovariedades.

Formas de transmisión de Leptospirosis Penetración: Contacto con mucosas: Oral Conjuntival Nasal Faríngea Vaginal Piel. Exposición a: Agua contaminada con orina de animales y humanos (charcos y suelos contaminados) Tejidos o sangre de animales y humanos infectados

Generalidades La leptospirosis posee una distribución mundial Med Trop-HGM-UNAM Leptospirosis Generalidades La leptospirosis posee una distribución mundial En zonas urbanas y rurales (Excepto en zonas polares ) Las leptospiras patógenas pertenecen a la especie Leptospira interrogans Subdivididas 300 serovariedades Pertenecen 23 serogrupos

Se conserva viable una vez que se vierte en: Med Trop-HGM-UNAM Leptospirosis Se conserva viable una vez que se vierte en: En tierra humeda con pH alcalino En agua dulce, corriente o estancada Sobrevive durante varias semanas en medio ambiente húmedo, alcalino, con poca salinidad, no muy contaminado con bacterias, ni detergentes y temperatura superior a 22 grados centígrados Orina alcalina o neutra Sobrevive 6 a 48 hs. en charcos de orina El oxalato las conserva durante varios dias

Generalidades Riesgo ocupacional: Brotes: Med Trop-HGM-UNAM Leptospirosis Generalidades Riesgo ocupacional: Trabajadores del campo Granjeros Criadores de animales Veterinarios Brotes: Personas expuestas a cuerpos de agua corriente o estancada, canales o lagos contaminados por orina y/o tejidos de animales infectados

Med Trop-HGM-UNAM Leptospirosis Leptospira sp

Generalidades Género: Leptospira Leptospira interrogans PATÓGENA Med Trop-HGM-UNAM Leptospirosis Generalidades Género: Leptospira Leptospira interrogans PATÓGENA más de 300 serovariedades Leptospira biflexa * NO PATÓGENA 28 serovariedades * L. biflexa crece fácilmente 13 °C presencia de 8 azo-guanina no hay formación de esférulas

Med Trop-HGM-UNAM Leptospirosis 1 μ Treponema sp

Med Trop-HGM-UNAM Leptospirosis 1 μ 0.5 μ Borrelia sp

Micrografias de Leptospira interrogans Med Trop-HGM-UNAM Leptospirosis Micrografias de Leptospira interrogans Dr. Oscar Velasco 1 μm Leptospira

Borrelia sp en Lobo mexicano Med Trop-HGM-UNAM Leptospirosis Borrelia sp en Lobo mexicano

Leptospiras Grandes

Leptospira interrogans en cultivo Med Trop-HGM-UNAM Leptospirosis Leptospira interrogans en cultivo

Med Trop-HGM-UNAM Leptospirosis LEPTOSPIROSIS AGUDA

Med Trop-HGM-UNAM Leptospirosis Leptospirosis Aguda Enfermedad esporádica, de presentación aguda, causada por Leptospira interrogans, clínicamente multiforme, algunas veces cursa con ictericia. Su gravedad oscila desde la forma asintomática a la mortal. La forma ictérica grave es conocida como enfermedad de Weil y prácticamente es la única reconocida como tal en el mundo. Los pacientes suelen presentar títulos de anticuerpos altos (>1:100). .

Figura 1. Fases de la leptospirosis ictérica y anictérica. Med Trop-HGM-UNAM Leptospirosis Figura 1. Fases de la leptospirosis ictérica y anictérica. Leptospirosis anicterica Leptospirosis ictérica (Síndrome de Weil) Fiebre Fase inicial 3-7 días (septicemia) Segunda fase 0 días - 1 mes (inmune) Primera fase 10-30 días Mialgias, cefalea, dolor abdominal, vómitos, sufusión conjuntival, fiebre Meningitis, uveitis, erupción, fiebre Ictericia, hemorragia, Insuficiencia renal, miocarditis Manifestaciones clínicas principales Presencia de leptospiras Sangre LCR Orina Fuente: De Feigin RD y Anderson DC: CRC Crit Rev Clin Lab Sci 5:413, 1975

Med Trop-UME-UNAM-HGM

Med Trop-UME-UNAM-HGM

Med Trop-HGM-UNAM Leptospirosis EPIDEMIOLOGÍA

Distribución geográfica: Cosmopolita Med Trop-HGM-UNAM Leptospirosis Distribución geográfica: Cosmopolita Seroprevalencia humana: aprox. 20% a títulos mayores de 1:40 Seroprevalencia animal: aprox. 80% (trópico) Morbimortalidad: muy elevada pero poco conocida

? Incidencia anual de Leptospirosis aguda en el mundo 1999 Med Trop-HGM-UNAM Leptospirosis Incidencia anual de Leptospirosis aguda en el mundo 1999 (últimos datos disponibles) ? “Mitch” 2,419 casos Menor de 100 casos 101 a 1000 casos 1001 a 2000 casos 2001 a 3000 casos Más de 100,000 casos Fuente:Weekly epidemiological, No.29, 23 july 1999 Modificado por Velasco-Castrejon O.

INCIDENCIA ANUAL DE LEPTOSPIROSIS, DENGUE Y HANTAVIRUS Med Trop – HGM-UNAM Leptospirosis INCIDENCIA ANUAL DE LEPTOSPIROSIS, DENGUE Y HANTAVIRUS Leptospirosis Dengue Hantavirus (HFRS)* Total anual Desconocido 50,000,000 Formas severas** 300,000 – 500,000 400,000 150,000 – 200,000 Mortalidad (formas severas) 5 – 20 % *** 5 – 15 % 3 – 15 % *** * Fiebre hemorrágica con síndrome renal ** Leptospirosis y hantavirus con hospitalización, dengue y dengue hemorrágico *** Mortalidad del 40% y un número alto de brotes reportados y/o cepas o formas de la enfermedad Rudy Hartskeerl. International Leptopsirosis Society: objetivs and achievements. Rev Cubana Med Trop. 2005, 57:7-10.

Med Trop-HGM-UNAM Leptospirosis

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Med Trop – HGM-UNAM Leptospirosis Enfermedades con las cuales se confunde la leptospirosis durante brotes epidémicos Dengue Influenza Hepatitis viral Salmonelosis Rickettsiasis Hantavirosis Fiebres virales hemorrágicas sudamericanas: Machupo, Junin y Sabia

BACTERIA EXTRAORDINARIA Med Trop-HGM-UNAM Leptospirosis LEPTOSPIRA: BACTERIA EXTRAORDINARIA

Cambio de forma espirilar a granulosa de las espiroquetas encontradas. Med Trop-HGM-UNAM Leptospirosis Cambio de forma espirilar a granulosa de las espiroquetas encontradas. 35

Leptospiras en primocultivo Med Trop-HGM-UNAM Leptospirosis Leptospiras en primocultivo

Puentes de eritrocitos vistos en campo claro Med Trop-HGM-UNAM Leptospirosis Puentes de eritrocitos vistos en campo claro

Med Trop-HGM-UNAM Leptospirosis PATOGENIA

Efectos directos causados por Leptospira Med Trop-HGM-UNAM Leptospirosis Efectos directos causados por Leptospira Leptospira presenta un movimiento similar al de un sacacorchos debido a que tiene forma de espiral y por ser tan delgada se le facilita la penetración al tejido conectivo Además posee adhesinas con afinidad a la fibronectina que le permite aún más su penetracion a piel y mucosas Posee proteínas que aceptan el grupo 12-metilo, involucrado en la quimiotaxis a la hemoglobina Posee hemolisinas, esfingomielinasas, fosfolipasas que incrementan su virulencia Produce vasculitis Induce microinfartos en diversas vísceras, particularmente cerebro. Induce la respuesta inmune del huésped a la infección por Leptospira

Leptospirosis frecuentemente confundida con: Med Trop-HGM-UNAM Leptospirosis Leptospirosis frecuentemente confundida con: Cocoliztli Fiebre amarilla Dengue Leptospirosis Presente Pasado Hepatitis viral Perez Grovas, Abraham Ayala

Diagnóstico de leptospirosis aguda (OMS) Med Trop-HGM-UNAM Leptospirosis Diagnóstico de leptospirosis aguda (OMS) Método más recomendado (presuntivo): Serología por MAT (prueba de oro) Positivo - título igual o mayor 1:100 ó seroconversión, 4 veces mayor al título inicial (caso confirmado)*. *Una serología negativa en fase temprana, no excluye infección. Diagnóstico definitivo: Cultivo (requiere varias semanas y poco sensible) Tinción con sales de plata Detección de antígeno por Inmunohistoquímica Detección de antígeno por Inmunofluorescencia Terpstra WJ et al. 2002. Human leptospirosis guidance for diagnosis, surveillance and control. WHO-ILS. Barthi AR et al. 2003. Leptospirosis: a zoonotic disease of global importance. Lancet Inf Dis. 3(12).

Norma oficial mexicana para el diagnóstico de leptospirosis Med Trop-HGM-UNAM Leptospirosis Norma oficial mexicana para el diagnóstico de leptospirosis Sospecha: serología por MAT > 1:80 Confirmación: seroconversión, 4 veces mayor al título inicial Evidencia diagnóstica en muestra única: título > 1:1280 Otras formas de diagnóstico (definitivo): Observación de campo oscuro: sangre, orina, otros fluidos orgánicos Biopsia Aislamiento de leptospiras y tipificación del agente etiológico. sangre, orina, LCR, biopsia hepática, de riñón y pulmón. NOM-029-SSA2-1999, Para la vigilancia epidemiológica, prevención y control de la leptospirosis en el humano.

MÉTODOS UTILIZADOS EN EL DIAGNOSTICO DE LEPTOSPIROSIS EN Med Trop-HGM-UNAM Leptospirosis MÉTODOS UTILIZADOS EN EL DIAGNOSTICO DE LEPTOSPIROSIS EN EL LABORATORIO DE MEDICINA TROPICAL Diagnóstico definitivo: detección de leptospira y/o antígeno leptospiral. a. Observación y videograbación en microscopía de campo oscuro de sangre, orina, médula ósea, humor acuoso y otros fluidos biológicos b. Impregnación de plata c. Inmunohistoquímica d. Inmunofluorescencia e. Cultivo en medios específicos. f. Inoculación de muestras biológicas en animales de laboratorio. Diagnóstico presuntivo: serología. a. Aglutinación de leptospiras vivas por diluciones de sueros de pacientes en campo oscuro (MAT) b. Inmunofluorescencia indirecta

Leptospirosis en sangre Med Trop-HGM-UNAM Leptospirosis Leptospirosis en sangre

Med Trop-HGM-UNAM Leptospirosis Leptospira en sangre

Med Trop-HGM-UNAM Leptospirosis Leptospira en orina

Med Trop-HGM-UNAM Leptospirosis Leptospira en sangre 1000x

Impregnación con sales de plata en sangre Med Trop-HGM-UNAM Leptospirosis Impregnación con sales de plata en sangre Warthin-Starry Med Trop-UME-UNAM-HGM

Med Trop-HGM-UNAM Leptospirosis

Med Trop-UME-UNAM-HGM Fontana modificado Sangre

Inmunohistoquímica en sangre Med Trop-HGM-UNAM Leptospirosis Inmunohistoquímica en sangre

Inmunoflorescencia Indirecta Med Trop-HGM-UNAM Leptospirosis Inmunoflorescencia Indirecta Riñón, IFI Pulmón

Med Trop-HGM-UNAM Leptospirosis MAT Antígeno vivo 160X 400X

Inmunoflorescencia Indirecta Med Trop-HGM-UNAM Leptospirosis Inmunoflorescencia Indirecta 1000X 400X

Trabajo premiado en la III Reunión internacional de Leptospirosis, Med Trop-HGM-UNAM Leptospirosis Trabajo premiado en la III Reunión internacional de Leptospirosis, La Habana, Cuba. Mayo 2006.

Med Trop-HGM-UNAM Leptospirosis TRATAMIENTO

El tratamiento de la leptospirosis aguda y Med Trop-HGM-UNAM Leptospirosis El tratamiento de la leptospirosis aguda y de la leptospirosis crónica agudizada, debe ser administrado en cuanto exista la sospecha clínica. El tratamiento administrado después del 4º día de infección fracasa con frecuencia y con ello el riesgo de muerte se incrementa grandemente*. Ko A, Levett, Barthi, Heskerell R, Faine S, Velasco O, etc.

Debemos actuar en cuanto exista la sospecha clínica. Med Trop-HGM-UNAM Leptospirosis Cuando nos enfrentamos a un paciente muy grave, existen pocas oportunidades de salvar su vida: Debemos actuar en cuanto exista la sospecha clínica. Usar todos los medios terapéuticos a nuestro alcance según el cuadro clínico (medicamentos a dosis elevadas, biológicos, hemodiálisis, diálisis peritoneal, plasmaferesis, etc). En caso de duda razonable, respecto a otras etiologías, no suspender el tratamiento y realizar los exámenes conducentes.

MECANISMO DE ACCION DE LOS ANTIBIOTICOS Med Trop-HGM-UNAM Leptospirosis MECANISMO DE ACCION DE LOS ANTIBIOTICOS MECANISMO BÁSICO ANTIBIÓTICOS Penicilinas A) Inhibición de la síntesis de la pared celular. Cefalosporinas B) Alteración de la permeabilidad de la membrana Polimixina celular o en el transporte activo a través de dicha membrana (ruptura de la membrana celular) Antibióticos polienos Cloranfenicol Tetraciclinas Aminoglicósidos (Amikacina, C) Inhibición de la síntesis protéica gentamicina, estreptomicina) Macrólidos (Eritromicina) Lincomicinas Quinoleínas D) Inhibición de la síntesis de ácidos nucleicos Sulfonamidas-Trimetropín Rifampicina Sinergia: Ampicilina, Amoxicilina (atraviesa los poros) + Penicilina Amoxicilina + trimetropin-sulfametoxazol

* Continuar con otro antibiótico via oral Med Trop-HGM-UNAM Leptospirosis Aplicaciones clínicas de los principales drogas para el tratamiento de leptospirosis Antibiótico Vía Dosis diaria Tiempo Dr. Velasco Antes de 5 días Después de 5 días Penicilina G IV 4-6 X106U/ 4 a 6 veces 7 días 15 días* ++ + Piperacilina 4-8g/2-4 veces Amoxicilina Oral 1-2g/3-4 veces 30-90 días Cefpirome/cefozopram/cefepime 2-4g/2-4 veces Estreptomicina IM 1-2g/2 veces +++ Tetraciclina 15 dias 40-90 dias Doxiciclina 200-400mg 2 veces Minociclina Oral, IV 100-200mg 2 veces Eritromicina 2-4g/3-4 veces Ceftriaxona * Continuar con otro antibiótico via oral Kobayashi Y. JPGM 2005. 51:201-204; Modificado por Velasco 2006

Tratamiento de la Leptospirosis grave y muy grave: Med Trop-HGM-UNAM Leptospirosis Tratamiento de la Leptospirosis grave y muy grave: Penicilina cristalina 7 a 106 cada 8 horas vía IV ó Ceftriaxona 1 a 2 gr cada 12 hrs IV Biológicos en caso necesario Factor de transferencia una unidad cada 24 horas Hemodiálisis Diálisis peritoneal Plasmaféresis