Genes, cognición y emoción Daniel R. Weinberger, M.D. Programa genes, cognición y psicosis Instituto Nacional de Salud Mental, INS Bethesda, Maryland USA

Dos preguntas: 1.¿Por qué los genes de enfermedades psiquiátricas han sido difíciles de encontrar? 2.¿Por qué los mecanismos genéticos de susceptibilidad son difíciles de identificar? Una respuesta: Genes no codifican fenómeno psiquiátrico

Genes: alelos de susceptibilidad múltiple, cada uno con pequeños efectos Células: anomalías moleculares sutiles Sistemas: proceso de información anormal fenotipos conductales Conducta: interacciones funcionales complejas y fenómeno emergente La ruta de aquí a allá … temperamento cognición

COMT (catecol-O-metiltransferasa)  Catalizando la transferencia del grupo metilo de adenosil-L- metionina a catecolaamina

COMT: polimorfismo val 158 met Células: Sistemas: psicosis. OCD, ansiedad, abuso de drogas, desorden bipolar, control de impulsos agresivos, sensibilidad al dolor … Conducta: interacciones funcionales complejas y fenómeno emergente COMT: ¿Cómo vamos allá desde aquí?

1 27kb COMT-S CODON INICIAL COMT-MB CODON INICIAL SEGMENTO TRANSMEMBRANA STOP CODON PROMOTOR 5´5´ 22q q11.23 CROMOSOMA 22 NlaIII 5´-GATGACCCTGGTGATAGTGG5´-CTCATCACCATCGAGATCAA 210 BP PCR … C A TG …..AG M KD... … C G TG ….. AG V KD.. Alta actividad Termoestable Alelo ancestral Baja actividad Termolábil Alelo humano G 1947  A 1947  COMT-MB/S: Val 158/108  Met 158/108 El gene COMT PROMOTOR

Terminales de dopamina en ganglios basales y en corteza pre-frontal no son las mismas Ganglios basales Corteza pre-frontal DA Transportador DA Receptor DA COMT Transportador NE

COMT y dopamina prefrontal Una relación única… COMT representa más del 60% de la degradación de DA en corteza pre-prontal pero <15% en ganglios basales (Karoum et al 1994)COMT representa más del 60% de la degradación de DA en corteza pre-prontal pero <15% en ganglios basales (Karoum et al 1994) COMT noquea a ratones que tienen aumento prefrontal de DA e incrementa la memoria (Gogos et al 1998; Houtari et al 2002; Kneavel et al 2000)COMT noquea a ratones que tienen aumento prefrontal de DA e incrementa la memoria (Gogos et al 1998; Houtari et al 2002; Kneavel et al 2000) Inhibidores de COMT aumentan la memoria de trabajo (Khromova et al 1995; Liljequist et al 1997) Inhibidores de COMT aumentan la memoria de trabajo (Khromova et al 1995; Liljequist et al 1997) Rol mínimo de los transportadores prefrontales de dopamina (Sesack et al 1998, Lewis et al 2001, Moron et al 2002, Mazei et al 2002) Rol mínimo de los transportadores prefrontales de dopamina (Sesack et al 1998, Lewis et al 2001, Moron et al 2002, Mazei et al 2002)

COMT: Polimorfismo val158met Células: Excitabilidad mediada por DA en PFC Sistemas: Psicosis, OCD, ansiedad, Abuso de drogas, Desorden bipolar, agresión, Control de impulsos, Sensibilidad al dolor… Conducta: Interacciones funcionales complejas y fenómenos emergentes COMT: ¿Cómo vamos de aquí para allá?

Adaptado de: Seamans et al. J Neurosci 2001 Señalamiento de dopamina en corteza prefrontal: Una fisiología celular de “procesamiento eficiente” Señalamiento óptimo de receptor D1/D2 Señalamiento sub-óptimo del receptor D1/D2 DA enfoca y estabiliza la red representativa (i.e. aumenta la señal a ruido) Cortes de corteza pre- frontal Información nemotécnica o sensorial procesada Resultado

“Eficiencia” cortical durante la memoria de trabajo en pacientes con Enfermedad de Parkinson temprana: Efecto de l-dopa “fuera de estado” “en estado” SPM 99, p< pacientes con desempeño estable Mattay et al Ann Neurol 2002

COMT: Polimorfismo val158met Células: Excitabilidad medida por DA Sistemas: Proceso de la información en prefrontal psicosis, OCD, ansiedad, Abuso de drogas, Desorden bipolar, agresión, Control de impulsos, Sensibilidad al dolor… Conducta: Interacciones complejas funcionales y fenómenos emergentes COMT: ¿Cómo vamos de aquí para allá?

‘vv’ – alta actividad COMT Baja dopamina sináptica ‘vm’ – intermedio ‘mm’ –baja actividad Alta dopamina sináptica Efectos relativamente predichos del genotipo COMT sobre la función cortical Agonista D1 mejora Facilitación Envejecimiento Optimo Niveles corticales de dopamina/activación del receptor D1 Inhibición Mejora de antagonistas D1 Stress, psicosis por anfetaminas Rango normal Trabajando el desempeño de la memoria

Efectos del genotipo COMT en la eficiencia del proceso de la información durante la memoria de trabajo: una réplica Efectos del genotipo COMT en la eficiencia del proceso de la información durante la memoria de trabajo: una réplica vv>vm>mm, SPM 99, p<.005

Efecto del genotipo COMT sobre la cognición ejecutiva n = 218 n = 181 n = 58 Genotipo COMT WCST Errores preservados (puntajes T) pacientes controles

Genotipo COMT val/met y dopamina relacionada en cognición ejecutiva en niños normales Heterocigotos Niños Val-val Niños met-met Puntos mezclados Puntaje auto- ordenado Memoria de recuerdo Medias para: puntaje de cada sujeto menos promedio de edad

PD Efecto predecible del genotipo COMT en la Efecto predecible del genotipo COMT en la Respuesta prefrontal a anfetamina ‘vv’ – alta actividad Baja dopamina siunáptica ‘mm’ – baja actividad Alta dopamina sináptica Niveles corticales de dopamina / activación del receptor D1 Optimo Facilitación Inhibición Mejora de agonistas D1 Mejora de antagonistas D1 Envejecimiento Stress, anfetamina, psicosis Rango normal Realización de memoria de trabajo

Genotipo, anfetamina y carga de memoria, interactúan en CPF: el modelo experimental 2 back task 3 back task Cambios en niveles de DA inducidos por anfetaminas Cambios relativos en niveles de DA inducidos por tarea Señalización DA Función corteza prefrontal Retraso 2 tareasRetraso 3 tareas

one backtwo backthree back Genotipo COMT val 158 met, trabajando la carga de memoria y respuesta a anfetamina interactúan en PFC val/val met/met p<.05 corregido Un retraso Dos retrasosTres retrasos

Conclusiones: El genotipo COMT val 158/108 met afecta la eficiencia (i.e. STN) del proceso de información en la corteza pre frontal, el mecanismo probable por el cual el genotipo COMT está asociado con psicopatología. El genotipo COMT val 158/108 met afecta la eficiencia (i.e. STN) del proceso de información en la corteza pre frontal, el mecanismo probable por el cual el genotipo COMT está asociado con psicopatología. Individuos con COMT met/met están con aumento de riesgo de una respuesta cerebral adversa a la anfetamina.Individuos con COMT met/met están con aumento de riesgo de una respuesta cerebral adversa a la anfetamina. COMT: Polimorfismo val158met Células: Excitabilidad medida por DA Sistemas: Regulación prefrontal de la actividad DA Psicosis, OCD, ansiedad, abuso de drogas, desorden bipolar, agresión, control de impulsos Conducta: Interacciones complejas funcionales y fenómenos emergentes