NUEVAS TERAPIAS EN LMA “TARGET THERAPY” Guillermo Ortí Hospital Universitário la Fe Jornadas actualización LMA, 2008 1

Introducción Dos conceptos importantes: - “Tailored therapy” - “Target therapy” Objetivo: modificar el curso de la enfermedad Dificultades: - Escasa eficacia demostrada en LMA no LPA - Múltiples alteraciones descritas ¿clave? - Muestras de pacientes escasas - Coste y compromiso de la industria 2

Clasificación “target therapy” LMA Inhibidores del enzima farnesil transferasa Moduladores de la resistencia multidrogas Agentes hipometilantes y desacetiladores de histonas Agentes antiangiogénicos Inhibidores de FLT3 Inhibidores de la apoptosis Inmunoterapia Inhibidores de proteosomas 3

Inhibidores Farnesiltransferasa Proteínas ras activan cascada de fosforilación relacionada con la supervivencia celular Estas proteinas están codificadas por genes ras que están alterados en LMA (15-25%) La fosforilación se activa por adición de un grupo farnesilo por la enzima farnesiltransferasa IFT inhiben la farnesilación y la actividad de ras Toxicidades: mielosupresión, nefrotoxicidad reversible y neurotoxicidad limitante de dosis 4

Cascada de activación ras

Principales estudios con IFT Tratamiento Pacientes Resultados Harousseau et al. F III (ASH) Tipifarnib 600 mg/12h v.o. vs Soporte Ciclos 28 d 228 Tipifarnib 229 Soporte LMA > 70 a Muertes 88% vs 85% SG 107 vs 109 días RC 8% Tipifarnib Delmonte et al. F I/II Tipifarnib 300 mg + IDA + Ara-C 95 LMA no tratada 50 a (17-61) RC 64% y RCp 9% SLR 72 s y SG 70 s Erba et al. F II Tipifarnib 4 ramas distintas dosis 330 LMA Edad mediana 78 a RC + RCi < 20% en todas las ramas Lancet et al. Tipifarnib 600 mg/12h 158 LMA de novo no candidatas a tto Edad mediana 74 a OR 23% RC 14% Duración RC 7 meses 6

Moduladores de la Resistencia Multidrogas Sobreexpresión de P-glicoproteina (MDR1) en LMA Tratamiento Pacientes Resultados Gerrard et al. F I Zosuquidar + DR+ AraC 16 LMA no tratadas y en recaída 11/16 RC Baer et al. F III PSC-833 + ADE vs. ADE 120 LMA >60 años no tratados RC 39% vs 46% Alta toxicidad Kolitz et al. F II 410 LMA <60 años no tratados RC 73% vs. 78% (en <45 años mejor SLE en grupo PSC-833) van der Holt et al. F III PSC-833 + DR + AraC vs. DR + AraC 419 LMA >60 años no tratados RC 54% vs. 48% Sólo un estudio HiDAC + CsA muestra mejor SLR/SG

Agentes Hipometilantes y Desacetilador de Histonas Cambios epigenéticos (metilación de ADN o acetilación de histonas) han sido observados en LMA y SMD Se ha observado cierta actividad antileucémica en ensayos FI/II - Decitabina + Valproico (F I) n=11  RC en 54% (Marcucci et al.) - Algún caso aislado de RC (DiPersio et al.) 8

Agentes Hipometilantes y Desacetilador de Histonas II Tratamiento Pacientes Resultados Issa et al. F I Decitabina 35 LMA (mediana 60 años) Refractarias o en recaída RC 14% García-Manero et al. F I/II Decitabina / ácido valproico 48 LMA (mediana 60 años). No tratados y en recaída OR 19% Blum et al. Decitabina (14) o Decitabina + ácido valproico (11) 25 LMA (mediana 70 años). No tratados y en recaída OR 44% (11/25) RC 4, RCi 4, RP 3 Encefalopatía con VA

Agentes Antiangiogénicos VEGF estimula el crecimiento de las células leucémicas y su resistencia a fármacos Bevacizumab (Ac anti-VEGF) ha mostrado ser un fármaco seguro, actualmente estudios fase II - Bevacizumab post-QT en 48 LMA consigue 14 RC y 4 RP (Zwiebel et al.) SU5416 (sexamanib) inhibe fosforilación: - Receptores VEGF, c-KIT, SCF y R-FLT3 CHIR-258 también inhibe VEGF, c-KIT y FLT3 10

Inhibidores de FLT3 Los R FLT3 (STK1, FLK2) son receptores kinasa relacionados con la diferenciación y proliferación Activación de R FLT3 mutado produce ↑ proliferación de las células LMA sin ligando Clasificacion de inhibidores FLT3: 1. Inhibidores indirectos: Hsp-90 2. Inhibidores directos (quinoxalinas, indolinonas, indolocarbazoles CEP-701 y PCK-412, MLN-518, CHIR-258) He de conseguin FLT3 TK review en “clinical lymphoma and myeloma” 11

Inhibidores de FLT3 II Respuestas transitorias (pocos meses) de reducción de blastos en SP y MO - Tandutinib (MLN-518): estudio fase I mostró buena tolerancia y en fase II se han observado respuestas temporales (De Angelo et al.) - Lestaurtinib (CEP-701) menos sensible a FLT3-TKD que FLT3-ITD (Linch et al)) - En la actualidad hay ensayos FIII para LMA recaída  QT o QT + inhFLT3 He de conseguin FLT3 TK review en “clinical lymphoma and myeloma” 12

Principales estudios con Inhibidores de FLT3 Tratamiento Pacientes Resultados Knapper et al. F II CEP-701 29 de novo LMA>70 años o 60-70 coomorbilidad ↓ blastos en SP 50%. ↓ Blastos MO 3/5 FLT mut y 5/22 FLT3 WT Stone et al. PKC-412 20 LMA o SMD ref/rec con mutación FLT3 Blastos en MO<5% en 3/20. Reducción blastos SP Giles et al. SU-5416 55/33 LMA o SMD ref/rec Mediana 64 años Blastos en MO<5% en 1 caso Fiedler et al. 43 LMA refractarias >60 años no candidatos a T.I

Inhibidores de la Apoptosis La sobreexpresión de bcl-2 confiere a los blastos resistencia a la apoptosis por quimioterapia, esto se asocia a un peor pronóstico En los estudios en F II se ha observado cierta respuesta al fármaco En la actualidad hay un estudio F III en curso G3139: Genasense 14

Principales estudios de Inhibidores de la Apoptosis Tratamiento Pacientes Resultados Marcucci et al. F I G3139 (Genasense) FLAG 17 LMA> 18 años Recaída o refractarios OR 47% RC 6/17 G3139 + DA induction / G3139 + HiDAC consolidation 29 LMA no tratados > 60 años OR 48% (50% recaídas a los 12 meses) Moore et al. F I/II Gentuzumab 48 LMA> 60 años en Rec1 OR 25% 15

Gemtuzumab ozogamicina Inmunoterapia Gemtuzumab ozogamicina Unión covalente de una IgG4 frente a CD33 con el antibiótico antitumoral caliqueamicina Mecanismo de acción: incorporación a la célula y liberación por hidrólisis del citostático CD33 expresado en celularidad hematopoyética y en otros tejidos en menor medida Aprobado FDA: LMA recaída 1 en >60 años (no candidatos a QT intensiva) con ciclos de dos dosis de 9 mg/m2 días 1 y 14 16

Inmunoterapia Gemtuzumab ozogamicina en mayores Tratamiento Pacientes Resultados Amadori et al. Secuencial GO 9mg/m2/d (2 dosis) seguido de MICE 57 LMA (mediana 68 años) en primera línea 5.3% muertes tox RC y RCi 31% post-GO y 54% post-MICE SG 34% al año 9mg/m2/día dos dosis. 2 dosis más si RC 40 LMA en primera línea (mediana 76 años) 17% muertes tox. RC y RCi 17% 10% ↑ bilirrubina Estey et al. 9mg/m2 días +1 y +15 ó +1 y +8. Random IL-11 51 LMA y SMD en primera línea (mediana 71 años) RC y RCi 22% (8% sin IL-11, 36% con IL-11) EVOH 16% Larson et al. 9mg/m2/día, dos dosis en 14 días (80% recibió más de 2 dosis) 101 LMA en Rec1 (mediana 69 años) 5% muertes tox. RC y RCi 28% SG 5.4 meses 24% ↑ bilirrubina Neutropenia 42 días

Inmunoterapia Gemtuzumab ozogamicina en jóvenes Tratamiento Pacientes Resultados Kell et al. QT + GO a diferentes dosis 64 LMA en primera línea (17-59 años) RC y RCi 84% y 91% con FLAGIda ó DR+AraC 29% toxicidad hepática Sievers et al. GO diferentes dosis 40 LMA refractaria o recaída (mediana 54 años) RC 5/40 20% toxicidad hepática Areci et al. GO 6-9mg/m2/día, 2 dosis 29 LMA muestra heterogénea (mediana 58 años) RC 28% 7% ↑ bilirrubina 21% ↑ enzimas Larson et al. total GO 9mg/m2/día cada 14 días (80% recibió más de 2 dosis) 270 LMA primera recaída (mediana 61 años, entre 20-87) RC+RCi 28%, SG 12.2 meses (<60 años igual) 29% ↑ bilirrubina

Gemtuzumab ozogamicina II Inmunoterapia Gemtuzumab ozogamicina II 9 LMA de novo y en recaída. GO 6mg/m2 (días 1, 4 y 8) + AraC días 1-7: RC 55% (Piccaluga et al.) 60 LMA. GO + fludarabina + CsA: RC 48% GO + AraC en mayores LMA recaída/refractarios n=14  ORR (RC,RCp,RP): 28% (Thyss et al.) GO + Fludarabina + Melfalan como acondicionamiento TPH (Giralt et al.) - Fase I/II. n=52. MRT 15%. SG 11 meses - Toxicidad III/IV: 50% a 4 mg, 18% 2mg 19

Gemtuzumab ozogamicina III Inmunoterapia Gemtuzumab ozogamicina III Efectos secundarios más importantes: - Reacciones infusionales III-IV en 30% (primera infusión) - Toxicidad hepática. EVOH 1% - ↑ EVOH en TPH realizado en menos de 3 meses desde el uso de GO (Zahrieh et al.) - Neutropenia y trombopenia profundas (25- 42 días). RCp  ¿valor pronóstico? - Hemorragias grado III/IV en 3.5-12% en toxicidades EVOH ………………3 meses hasta TPH 20

Gemtuzumab ozogamicina en PETHEMA 2007

INDUCCIÓN: CANDIDATO A QUIMIOTERAPIA INTENSIVA TERAPIA POST-INDUCCIÓN Ara-C AD 2 ciclos ATSP BEA CBF EMR < 0,1% CRI/NPM+/FLT3– ARA-C 100 + GO 2 ciclos Si > 65 años Hermano HLA-idéntico IDA+ Ara-C + GO Alo-TPH < 65 años IDA + Ara-C (‘3 + 7’) ≥ 65 años (‘2 + 5’) No Hermano HLA-idéntico IDA+ Ara-C + GO ATSP BEA EMR < 0,1% CRI/NPM1–/FLT3– Ara-C AD INDUCCIÓN: CANDIDATO A QUIMIOTERAPIA INTENSIVA TERAPIA POST-INDUCCIÓN Si > 65 años (valorar mini-alo) ARA-C 100 + GO 2 ciclos Donante IDA+ Ara-C + GO Alo-TPH EMR ≥ 0,1% CRI/FLT3+ CAR t(8;21)/c-kit+ ATSP BEA No Donante IDA+ Ara-C + GO Ara-C AD Si > 65 años (valorar mini-alo) ARA-C 100 + GO 2 ciclos

Inmunoterapia Lintuzumab (SNG-33) Humanized anti-CD33. Puede conseguir RC como agente único Toxicidad principal: reacción infusional en la primera dosis Tratamiento Pacientes Resultados Raza et al. F I/II Lintuzumab 31 (LMA, SMD y SMPC) RC 5/18 LMA Scheinberg et al. F III MEC vs. Lintuzumab 12 mg + MEC 191 LMA refractaria o recaída CR+CRp: 28% vs. 36% p=ns No mucha toxicidad 23

Inmunoterapia IL-2 Uso como mantenimiento post RC/consolidación Resultados contradictorios Toxicidad: mielosupresión G IV (2/3 de estudios) Tratamiento Pacientes Resultados Kolitz et al. F III aleatorio IL-2 vs nada mantenimiento 214 < 60 a RC1 postQT SLR 45% vs 56% ↓ PMN/PQ (IV) 17%/11% CALGB 9720 Mantenimiento Rama PSC-833 o ADE 669 LMA > 60 a Post-consolida.157 acabaron random SLE y SG no significativa respecto control Hellstrand et al. FIII aleatorio IL-2+HCD vs nada mantenimiento 320 LMA post RC1 (57 años) p<0.01 SLE 24

Inmunoterapia Vacunas frente LMA Papel antileucémico de linfocitos T en TPH Resultados escasos, posible papel en control de la EMR Tratamiento Pacientes Resultados Nakajima et al. Vacuna intradérmica WT1-DCs. 12 LMA en RC 12/12 RC mantenida mientras se seguía el tratamiento Berneman et al. F I/II Vacuna intradérmica WT1-DCs 7 LMA en RC Vacuna desarrollada en 7/7 ↓ expresión de WT1 (EMR) en 3/5 25

Inhibidores del Proteosoma (Bortezomib) Se ha observado ↑ factor nuclear κB en LMA con efecto antiapoptótico y quimiorresistencia Descrita ↑ actividad de proteosomas en LMA Inhibidor de proteosoma actúa contra ambos Tratamiento Pacientes Resultados Cortes et al. F I Bortezomib 15 LMA no tratadas y en recaída 4 pacientes ↓ número de blastos Atter et al. F I Bortezomib + Ida + AraC 31 LMA no tratados y en recaída, Mediana 62 años RC 61% RCi 10% 26

Otros Tomozolomide: agente alquilante utilizado en otras neoplasias  glioblastoma (in vitro) CHR 2797: inhibidor de las aminopeptidasas celulares (estudios in vitro) ATRA: AMLSG trial HD98B: ATRA + QTintensiva vs QTintensiva en pacientes adultos (mediana: 67a) LMA FLT3-ITDneg/NMP1+. AMLSG 07-04, estudio randomizado para adultos jovenes LMA 27

Otros MGCD0103 es un inhibidor selectivo de la histona deacetilasa, consigue un 30% de respuestas, incluido RC, RCi y RP, en combinación con 5-Aza Inmunoterapia: - Células NK criopreservadas (eficacia clínica por establecer) - MMRI-23

Conclusiones La mayoria de estudios son F I/II, efecto antileucémico aún por determinar Algunos F III realizándose en la actualidad Fármacos “Target therapy” asociados a quimioterapia GO como fármaco más prometedor, pendientes de los resultados en los diferentes protocolos y grupos cooperativos