Dislipidemias en los pacientes con diabetes: Alteraciones metabólicas IX Congreso Internacional Factores de Riesgo de Aterosclerosis FRATEROS 2014 y Curso Latinoamericano de Diabetes (ALAD) Palacio de Convenciones de La Habana, Cuba. Noviembre 12, 13 y 14 del 2014. Dislipidemias en los pacientes con diabetes: Alteraciones metabólicas Dr. Víctor Saavedra Gajardo Director Científico Sociedad Chilena de Obesidad-SOCHOB Director del Centro de Estudios Clínicos e Investigaciones Médicas – CeCim Medical Director and Principal Investigator Center for Clinical and Basic Research – CCBR-SANTIAGO - SANTIAGO Centro de Estudios Clinicos e Investigaciones Médicas CeCim www.cecim.cl

¿Como están determinados los niveles de colesterol en sangre? Los niveles de colesterol en la sangre y su metabolismo están determinados por : Las características genéticas del individuo Factores adquiridos como: b.1) La dieta, b.2) El balance calórico b.3) El nivel de actividad física.

FUENTES DE COLESTEROL 20 - 30% 70 -80% Colesterol Dietario Colesterol Carnes rojas Embutidos Lácteos y derivados Vísceras Crustaceos Moluscos ( erizos) 20 - 30% 70 -80% Colesterol Dietario Colesterol Hepático COLESTEROL TOTAL

ABSORCIÓN INTESTINAL DE COLESTEROL Colesterol dietario 250-500 mg/día Colesterol Biliar 600-1000 mg/día Colesterol Libre Circuito enterohepático Absorción 50 % Excreción 50 % El colesterol libre que se encuentra en el lumen intestinal durante el proceso digestivo está constituido por el colesterol dietario (250-500 mg/día) y por el colesterol contenido en la secreción biliar (600-1000 mg/día).

Definición y Clasificación de Dislipidemias Se define dislipidemia a la alteración cuantitativa /cualitativa de los lípidos plasmáticos, pudiendo clasificar en: Hipercolesterolemia Hipertrigliceridemia Dislipidemia mixta HDL bajo

Se han descrito 3 vías de transporte principal de los lípidos en el organismo: Vía exógena, por la cual los lípidos provenientes de los alimentos son llevados al tejido adiposo y muscular por los quilomicrones, y los remanentes de éstos son metabolizados por el hígado. Los quilomicrones son lipoproteínas más grandes y menos densas, sintetizadas en el intestino. Vía endógena, por la cual el colesterol y triglicéridos (TG) hepáticos son exportados a los tejidos periféricos por las VLDL, precursoras de las LDL. Receptores específicos de lipoproteínas LDL en las membranas celulares de los hepatocitos y otras células extrahepáticas tienen la función de remover gran parte de las LDL y su colesterol del plasma. El transporte reverso, mediante el cual el colesterol proveniente de las células de tejidos periféricos puede ser devuelto al hígado a través de las HDL. Esta vía reversa es de particular importancia por ser la única vía de excreción de colesterol en el entendido que el organismo no tiene la capacidad de degradarlo, sino de eliminarlo en forma de sales biliares.

antecedentes Es importante recordar que aproximadamente el 50 % de los pacientes con 1 evento cardiovascular no tienen alteraciones de las lipoproteínas plasmáticas es decir, cursan con perfil lipídico normal. El colesterol elevado es uno de los factores de riesgo de muerte cardiovascular ( sexto ), con una prevalencia estimada del 39 % a nivel mundial entre todos los adultos. Roger et al, 2011

DISLIPIDEMIA y Diabetes ¿Cuál ES LA ALTERACION LIPIDICA MAS FRECUENTE EN el paciente diabético T2?

Las alteraciones mas frecuentes en los lípidos en los pacientes con diabesidad son: Colesterol Total normal o aumentado Colesterol LDL normal o levemente aumentado (LDL pequeñas y densas) Triglicéridos elevados ( hipertrigliceridemia) Disminución de colesterol HDL.

Vías alteradas en la dislipidemia del obeso diabético: Vía exógena: Presenta aumento de los lípidos provenientes de la dieta que son llevados por el quilomicrón directamente a ser metabolizados por el hígado. Vía endógena: Hay aumento de la exportación de triglicéridos (TG) hepáticos a los tejidos periféricos por las VLDL, precursoras de las LDL. El transporte reverso : Hay aumento de la extracción hepática de HDL.

¿ Como se produce esta dislipemia en la diabesidad? Dislipidemia y Obesidad Rol de la grasa visceral como productor de dislipidemia en la DIAbesidad

Grasa Intraabdominal (>7 kilos) Grasa Subcutánea (>20 kilos) - Subcutánea superficial - Subcutánea profunda Grasa Intraabdominal (>7 kilos) - Retroperitoneal (25% aprox) -Visceral o Intraperitoneal (75%) - Omental - Mesenterico

Velocidad de recambio Plasmatico de Ac. grasos Comparacion de Parametros Metabolicos en la Obesidad segun localizacion del tejido graso Controles Obesidad femoroglutea Obesidad abdominal mmol/L mmol/min /kg LBM mg/min/ kg LBM 600 15 2 1 3 400 10 200 This has been shown in metabolic studies in which plasma concentrations of free fatty acids, plasma free fatty acid turnover rate and hepatic glucose production were all higher in individuals with abdominal obesity than in those with lower body obesity or controls. Jensen MD, Haymond MW, Rizza RA, Cryer PE, Miles JM. Influence of body fat distribution on free fatty acid metabolism in obesity. J Clin Invest 1989; 83: 1168-73. 5 Concentracion Plasmatica Ac. grasos Velocidad de recambio Plasmatico de Ac. grasos Produccion Hepatica de Glucosa Jensen MD, J Clin Invest 1989;83(4):1168-73 13

Principales características metabólicas del tejido adiposo visceral ALTO GRADO DE LIPOLISIS => alta tasa de recambio de TG almacenados. PREDOMINIO de receptores liopoliticos b -adrenergicos sobre los antilipoliticos a2-adrenergicos. DISMINUCIÓN del numero de receptores Insulinicos ( lipogénicos) PREDOMINIO de receptores de glucocorticoides => mayor impacto que tiene el estrés crónico sobre el deposito graso => ↑ almacen. de TG por ↑ LPL DISMINUCIÓN DE ACTIVIDAD ANT LIPOLITICA MEDIADA POR INSULINA ↑ LIPOLISIS MEDIADO POR CATECOLAMINAS

Principales características metabólicas del tejido adiposo visceral DRENAJE PORTAL => Mayor asociación a patologías metabólicas ↑ ACIDOS GRASOS NO ESTERIFICADOS EN PLASMA ↑↑ AGL ( hidrólisis de TG intradipocitarios)  vena porta    HIGADO

Esteato Hepatitis No Alcoholica Insulinorresistencia Hepatica Relacion entre Tejido Adiposo Abdominal e Insulinoresistencia Hepatica Vía Porta AGL Tejido Adiposo Abdominal Hígado  Clearance hepático de insulina  Producción hepática de glucosa  Síntesis y secreción de VLDL Esteato Hepatitis No Alcoholica Insulinorresistencia Hepatica

Consecuencias Hepáticas provocadas por el aumento del Tejido Adiposo Visceral y su Drenaje Portal   ácidos grasos libres vía portal hacia el hígado Consecuencias: -  clearence hepatico de insulina  hiperinsulinemia -  gluconeogénesis  hiperglicemia -  síntesis de TG   sintesis y produccion de VLDL - → INICIO hígado graso y DISLIPEMIA Insulinorresistencia hepatica e Hiperinsulinemia compensadora

Grasa visceral y Dislipidemia El estado de insulinorresistencia favorece la lipólisis del tejido adiposo visceral. La hidrólisis de triglicéridos intraadipocitarios viscerales incrementan el flujo de ácidos grasos libres vía portal. La llegada incrementada de ácidos grasos hacia hígado promueve la reestificación de estos a Triglicéridos. Los Triacilglicéridos intrahepaticos son exportados a través de VLDL hacia la circulación, incrementando sus concentraciones plasmáticas.

PROTEINA TRANFERIDORA DE ESTERES DE COLESTEROL: Mecanismos de Producción de la Dislipidemia en la Diabesidad y en el Síndrome Metabólico

ALTERACIONES DE LAS LIPOPROTEINAS EN LA DIABESIDAD Aumento de VLDL por hipertrigliceridemia Aumento de LDL densas y pequeñas Aumento de la degradación de HDL a nivel hepático

DISLIPIDEMIA EN LA DIABESIDAD DIAGNOSTICO

DIAGNÓSTICO DE DISLIPIDEMIA SOSPECHA POR EXAMEN CLINICO - Xantomas - Xantelasmas - Anillo Corneal LABORATORIO CLINICO Perfil lipidico en ayunas de 8 hrs - Colesterol total: normal o levemente elevado - Colesterol HDL: bajo - Colesterol LDL: normal o elevado - Colesterol VLDL: elevado - Trigliceridos :elevados

signos dérmicos de dislipidemia Examen clínico signos dérmicos de dislipidemia

Xantomas Manifestación cutánea de desórdenes de las lipoproteínas. Xantogranulomatosis subcutánea Xantomas eruptivos en codo Xantomas tendinosos de localización atípica

XANTELASMAS

ANILLO CORNEAL

Algunas consideraciones dietarias

Del colesterol dietario y ac grasos El colesterol dietario tiene poco impacto en la elevación del colesterol plasmático, por tanto la prohibición del consumo de alimentos con alto consumo de colesterol no debe ser tan restringido. Ácidos grasos trans y exceso de azúcar refinada favorece la aparición de dislipidemia.

De los firoesteroles Los fitoesteroles, compuestos químicos vegetales con una estructura similar al colesterol , compiten con la absorción de este a nivel intestinal. La administración de 3 grs. /dia produce una reducción plasmático de alrededor del 10 -13 %

ABSORCION DEL COLESTEROL Proteína transmembrana politópica,Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1) Colesterol Dietario Colesterol Biliar Célula Intestinal Colesterol Libre esterificado NPC1L1 Micela Mixta Colesterol y otros esteroles ACAT QM Lumen Intestinal NPC1L1: La proteína transmembrana politópica, Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1), es un receptor que está en la membrana apical de los enterocitos del delgado, donde media el transporte del colesterol extracelular través de la membrana del borde en cepillo. Es esencial para la absorción de esteroles intestinal y es la diana molecular de la ezetimiba, el inhibidor de la absorción de colesterol . La presencia de NPC1L1 en higado puede ser la de limitar la excesiva pérdida biliar de colesterol. ABCG5 yABCG8: Proteinas ABC son transportadoras de diversas moleculas a traves de menbranas intra y extracelulares. Los genes ABC se dividen en 7 familias que son ABC1, MDR /TAP, MRP,ALD, OABP,GCN20,BLANCO. Proteina ABCG5 y ABCG8 actuan como un medio transportador para limitar la absorcion intestinal y promover la excresion biliar de los esteroles. ABCG5 ABCG8 Colesterol Otros esteroles NPC1L1 : Receptor Niemann-Pick C1 Like 1 ABCG5 y ABCG8: Proteinas transportadores ACAT = Acil colesterol acil transferasa

FITOSTEROLES INHIBEN ABSORCIÓN COLESTEROL

De los ácidos grasos omega-3 Los ácidos grasos omega-3 son ácidos grasos poli insaturados aportados en el consumo de pescados y mariscos, y que han sido utilizados en la prevención y manejo de la ECV. Diversos estudios indican que su administración a través de la alimentación contribuiría a disminuir el colesterol LDL , elevar el HDL, y especialmente reducir los TG. Para obtener efector CV se necesita una administración entre 1 y 4 grs. / día.

De los ácidos grasos omega-3 Existe actualmente controversia sobre la eficacia de la protección CV con los suplementos de omega-3, al parecer no tendrían los mismos efectos protectores que cuando estos son administrados por el consumo de pescados. Se debe destacar que existe preocupación por la alta contaminación con metil-mercurio de los peces. (neurotóxico)

De los ácidos grasos omega-3 También algunos estudios actuales, aunque no sin controversia, señalan que niveles mas altos de acidos omega-3 plasmáticos se asociarían a mayor riesgo de Ca próstata, por mecanismos aun desconocidos. Dosis elevadas de omega-3 pueden provocar hemorragias intracerebrales por su efecto anticoagulante( precaución en pacientes con tratamiento anticoagulante o aspirinas)

De Grasas saturadas Nuevas evidencias ponen en duda los efectos aterogénicos de los ácidos grasos saturados dietarios. 2 meta-análisis recientemente publicados no encuentran ninguna asociación entre cantidad de grasas saturadas ingeridas y mayor riesgo CV.

De Grasas saturadas Si bien la grasas saturadas elevan el LDL y lo hacen a expensas de las partículas grandes y flotantes, que no participan en el proceso de ATE, a diferencia de las LDL densas y pequeñas que se elevan por el consumo de ácidos grasos trasns y azucares. Además las grasas saturadas eleven el colesterol HDL. CRITERIOS ATP PARA GRASA DIETARIA: 30% 10 % omega 3 10 % grasas saturadas ( ¿?) 10 % grasa monoinsaturadas Prevencion secundaria > 7%

Dislipidemia en la obesidad tratamiento

Tratamiento de dislipidemia en la obesidad Disminución del peso corporal: - modificación nutricional - actividad física - modificaciones conductuales Tratamiento farmacológico - estatinas - fibratos - otros

TRATAMIENTO DE LAS DISLIPIDEMIAS REDUCCION PESO CORPORAL DISLIPIDEMIA ACTIVIDAD FISICA ALIMENTACION SALUDABLE Fármacos Fitoesteroles ELIMINACION TABAQUISMO INGESTA MODERADA ALCOHOL Valenzuela A. Obesidad y dislipidemia. En: Obesidad y sus comorbilidades, 2008.

Muchas gracias

Estatinas Son los principales fármacos para el tratamiento de hipercolesterolemia. Su mecanismo de acción se basa en la inhibición de la enzima HMGCoA-reductasa (hidroximetilglutarilcoenzima A reductasa) la cual participa en la síntesis del Colesterol hepático.

Estatinas Dentro de este grupo, la Atorvastatina y la Rosuvastatina son los fármacos mas empleados Las dosis empleadas dependerán de la severidad de la alteración lipídica y del riesgo cardiovascular. Pueden ser asociadas a fibratos ( excepto genfibrozilo) en las dislipidemias mixtas.

Estatinas Efectos adversos: Gastrointestinales : mas frecuentes meteorismo, cólicos ,nauseas. - Musculares: mialgias (20%), miositis (3 veces CPK) , rabdomiolisis ( miositis + daño renal) - Hepáticas: toxicidad hepática ( elevación de transaminasas, hepatitis) (CPK : creatinfosfoquinasa)

fibratos Conjunto de farmacos destinados a disminuir las concentraciones plasmáticas de TG. Son los antiguos fármacos destinados a tratar el colesterol (20-30%). Su mecanismo de acción de basa en disminuir la síntesis de TG hepáticos e incrementar su clearence a nivel periférico. ( PPAR-alfa y activa la LPL ).

fibratos El fármaco mas utilizado de este grupo es el genfibrozilo, sin embargo su uso asociado a una estatina ( dislipidemia mixta) esta contraindicado dado que se potencian los efectos tóxicos de las primeras. Se puede utilizar en su reemplazo: fenofibrato ciprofibrato Efectos adversos: gastrointestinales y mialgias

conclusiones

Fecha inicial 18/02/2014 Fecha final 8/08/2014 Diferencia Peso de Masa total 89,5 Kg 76,3 Kg (-) 13.2 Kg IMC 37.3 32.9 (-) 4.4 Masa grasa Tisular Total 47,4 46,2 (-) 1.2 total regional 46,3% 45% (-) 1.3 % Kilos de masa grasa 41.4 34.3 (-) 7.1 Kg Kilos de masa muscular 46,013 39,904 (-) 6.109 Densidad Masa Ósea 0,6 1,2 (+) 0,6 Kilos de Masa osea 2.010 2.096 (+) 0,086 Disposición Ginoide 51,7% 43 % ( - ) 8,7 % Disposición Androide 50.5% 53,6 % (+) 3,1 %

inicial 3° mes 6° mes Glicemia basal 143 mg/dl 109 mg/dl 98 mg/dl N: 70-100 mg/dl HbA1c 7.4 6,2 5,8 N: hasta 5.9 Col Total 233 mg/dl 158 mg/dl 180 mg/dl N: 100- 200 mg/dl HDL 46 mg/dl 45,7 mg/dl N: 45-65 mg/dl LDL 143,8 mg/dl 82 mg/dl 102 mg/dl N: < 130 mg/dl VLDL 43,2 mg/dl 30,6 mg/dl 32 mg/dl N: 5-40 mg/dl CT/ HDL 5.1 3.5 3.9 N: 3.3 - 4.4 Triglicéridos 216 mg/dl 153 mg/dl 160 mg/dl N: < 150 mg/dl