El Caso Viñeta Mujer de 35 años que acude a tu consulta privada de tu consultorio en la Torre Angeles. Ella dice que tiene molestias “neurológicas” que consisten en intolerancia al calor, marcha insegura y se cae con mayor frecuencia. Relata que su agudeza visual ha disminuido notablemente. Desde la última caída aparatosa, tiene artralgias, pero el dolor es aun mayor en todo el hemicuerpo izquierdo Acude porque desde hace 3 horas, dejó de sentir el lado izquierdo de su cuerpo

El Caso Viñeta Pregunta 1: ¿En que estudio esperas encontrar lesiones en encéfalo? AngioTAC, veo lesiones hipodensas en corteza prefrontal PET, veo lesiones hipercaptantes en zonas periventriculares RMN, veo lesiones hiperintensas dentro de los ventrículos laterales RMN secuencia stroke, veo lesiones hiperagudas de isquemia RMN en T2, veo lesiones hiperintensas en sustancia blanca

El Caso Viñeta Pregunta 2: ¿Por qué sería buena idea hacer una PL? Podría saber si tiene Esclerosis Lateral Amiotrófica Puedo buscar coaglutinación porque creo que tiene meningitis Le hago electroforesis de proteínas, igual y tiene bandas oligoclonales Buscaría anticuerpos anti neuronales y anti microglia Solo así puedo saber si se está herniando el tallo

ESCLEROSIS MULTIPLE PRESENTA: Dr. Luis Fernando Cortazar Benítez • REVISORA: Dra. Pamela Vázquez • PROFESOR TITULAR: Dr. Enrique Díaz Greene • PROFESOR ADJUNTO: Dr. Federico Rodríguez Weber

Prevalencia e incidencia En EUA: Entre 58-95 casos por 100k habitantes Aproximadamente 400k pacientes viven con EM Cambio poblacional, en 1955, la relación M:H era de 1.4; en 2000 de 2.3 El grupo etario va de 15-45 años, siendo de 29 años en promedio en mujeres y 31 años en hombres En el mundo se calculan 2.1 millones de afectados Una sugerencia de riesgo racial o regional Demographic, genetic and enviromental factors that modify disease course. Marrie A; Neurol Clin 29 (2011) 323–341

Genética Evidencia epidemiológica de los efectos genéticos sobre la EM La prevalencia de EM difiere por grupo etnico La EM tiene agregación familiar Adoptados que viven con un paciente con EM no presentan aumento en el riesgo de desarrollo de EM No se aprecia diferencia entre hermanos criados en sitios diferentes Los gemelos monocigotos tienen mayor concordancia (25-30%) que los gemelos dicigotos (2-5%) Multiple Sclerosis Genetics 2010, McElroy JP; Neurol Clin 29 (2011) 219–231

Genética Multiple Sclerosis. Compston A. Lancet 2008; 372: 1502–17

Demographic, genetic and enviromental factors that modify disease course. Marrie A; Neurol Clin 29 (2011) 323–341

Genética Risk Alleles for Multiple Sclerosis Identified by a Genomewide Study; N Engl J Med 2007;357:851-62

Genética Multiple Sclerosis Genetics 2010, McElroy JP; Neurol Clin 29 (2011) 219–231

Patogénesis Patron I: Lesiones en sustancia blanca y gris Th17 Th1 Patron I: Lesiones en sustancia blanca y gris Patrón II: Perivasculares con desmielinización cortical Patrón III: Bandas de desmielinización cortical Gray-Matter Injury in Multiple Sclerosis. Rudick RA. N Engl J Med; 2009: 361;15

Patogénesis 1 Adhesión celular al endotelio Metaloproteinasas: colágena IV y fibronectina 2 Células B: anticuerpos Células T: IL12, IL17, IFN-g Macrófagos: niternodos de mielina 3 Calcio: lesión axonal Microglia + oligodendrocito: reparación 4 NOGO: Neurite Outgrowth Inhibitor Astrocitos con ligandos de citocinas Multiple Sclerosis — The Plaque and Its Pathogenesis. Frohman. N Engl J Med 2006;354:942-55

Patología A: capas de mielina (anillos azul oscuro) en una fibra desmielinizada. Oligodendrocito al centro B: Capas en espiral de mielina Multiple Sclerosis — The Plaque and Its Pathogenesis. Frohman. N Engl J Med 2006;354:942-55

Patología A. lesiones hemisféricas en frontal y parieto-occipital, RMN. Imagen de la derecha, muestra áreas de mielina con Luxol B. Placa periventricular. Las áreas azul claro, remielinización D. Vaso sanguíneo adyacente a lesión, linfocitosis, probable T F. Corte de con una placa aguda completamente desmielinizada. Los axones forman esferoides (flecha) H. Macrófagos con vacuolas de mielina Multiple Sclerosis — The Plaque and Its Pathogenesis. Frohman. N Engl J Med 2006;354:942-55

Multiple Sclerosis Genetics 2010, McElroy JP; Neurol Clin 29 (2011) 219–231

Clínica Síntomas Signos Tratamiento Encéfalo Deterioro cognitivo Déficit de atención, razonamiento y funciones ejecutivas. Demencia Hemisensorio y motor Signos de neurona motora superior Afectivo (depresión) Antidepresivos Epilepsia (rara) Anticonvulsivantes Déficit focal cortical (raro) Nervio óptico Pérdida de la visión unilateral y dolorosa Escotoma, agudeza visual disminuida, defectos pupilares aferentes Apoyo visual Cerebelo y vias cerebelares Temblor Temblor postural y de acción. Disartria Torpeza y pérdida del balance Descoordinación en extremidades y ataxia de la marcha Multiple Sclerosis. Compston A. Lancet 2008; 372: 1502–17

Clínica Síntomas Signos Tratamiento Tallo Cerebral Diplopia Nistagmo, oftalmoplejias Vértigo Trastorno en deglución Disartria Anticolinérgicos Labilidad emocional Parálisis bulbar Antidepresivos triciclicos Síntomas paroxísticos Carbamazepina, gabapentina Médula espinal Debilidad Signos de neurona motora superior Apoyo visual Rigidez y espasmos dolorosos Espasticidad Tizanidina, baclofen, dantrolene, BZP Disfunción vesical Anticolinérgicos, cateterización Disfunción eréctil Sildenafil Constipación Laxantes, enemas Otros Fatiga Amantadina Dolor Carbamazepina, gabapentiina Multiple Sclerosis. Compston A. Lancet 2008; 372: 1502–17

Patrón clínico Multiple Sclerosis. Lars E. Semin Neurol 2003; 14: 312-315

Criterios diagnósticos Criterios diagnósticos de EM de Schumacher y cols. (Ann N Y Acad Sci 1965; 122:552) 1. Edad de inicio de síntomas entre 10 y 50 años 2. Anormalidades objetivas en la exploración neurológica 3. Signos y síntomas localizados en sustancia blanca de SNC (encéfalo, médula espinal y nervio óptico) 4. Lesiones diseminadas en espacio (2 o mas lesiones separadas) 5. Lesiones diseminadas en tiempo (2 ataques que duran al menos 24 horas al menos con 1 mes de diferencia) o progresión insidiosa de las lesiones en 6 meses 6. Otros diagnósticos descartados Diagnosis of Multiple Sclerosis. Giesser BS. Neurol Clin 29: 2011; 381–388

Criterios diagnósticos Criterios de McDonald (2005) Episodio Clínico Hallazgo Objetivo Información adicional para confirmar el diagnóstico 2 Nada más 1 Diseminación en espació en RMN o 2 lesiones en RMN tipicas de EM + presencia de BOC en LCR o concentraciones elevadas de IgG en LCR o un segundo episodio clínico Diseminación en tiempo en la RMN o un segundo episodio clínico Diseminación en espacio en RMN o hallazgos positivos en LCR con 2 lesiones en RMN típicas de EM y diseminación en tiempo en la RMN o un segundo episodio clínico Progresivo LCR positivo y diseminación en espacio en la RMN y diseminación en tiempo en la RMN o progresión continua por el ultimo año La diseminación en tiempo en RMN requiere la aparición de una nueva lesión en T2 o con gadolinio en una imagen al menos 3 meses después de la RMN inicial Criterio de RMN; al menos 9 lesiones cerebrales en T2 y al menos 2 lesiones en médula espinal O Potenciales Evocados Visuales (PEV) anormales con 4-8 lesiones cerebrales en RMN O PEV’s anormales con menos de 4 lesiones cerebrales pero con 1 lesión espinal Recommended diagnostic criteria for multiple sclerosis: guidelines from the International Panel on the diagnosis of multiple sclerosis. Ann. Neurol. 2001: 50 (1): 121–7 Diagnostic criteria for multiple sclerosis: 2005 revisions to the "McDonald Criteria"". Ann. Neurol 2005: 58 (6): 840–6

Actualización Criterios McDonald Diagnostic Criteria for Multiple Sclerosis: 2010 Revisions to the McDonald Criteria. Polman C. Ann Neurol 2011;69:292–302

DIAGNÓSTICO POR TC CORTE SIMPLE CORTE TARDÍO GENERALMENTE AL INICIO DE ESTA PATOLOGÍA, EL ESTUDIO ES NORMAL, PERO PUEDEN VERSE LESIONES HIPODENSAS QUE SE REFUERZAN O NO, CON PATRÓN NODULAR O ANULAR O LAS PLACAS SE REFUERZAN HASTA LOS CORTES TARDÍOS (MAS DE UNA HORA).

IMÁGENES CONVENCIONALES RM: (T1, T2, FLAIR, T1+GAD) PLACAS MÚLTIPLES REDONDAS U OVALADAS LOCALIZADAS EN LA PORCION SUBCORTICAL O LA SUSTANCIA BLANCA PERIVENTRICULAR. SON CONFLUENTES NO MAYORES DE 6MM. T1 HIPOINTENSAS. T2 Y FLAIR HIPERINTENSAS. T1 + GADOLINIO: REFORZAMIENTO ANULAR O NODULAR Alteraciones sensitivas: 30% Parestesias de 1 ó más extremidades Neuritis óptica: 16% Déficit motor: 9% Mielopatía Progresiva Crónica Debilidad lentamente progresiva, espasticidad o ambas.

ASPECTO EN LA SECUENCIA DE T2. Pueden tener efecto de masa y realzarse con el contraste. Localización central, adyacente a los bordes ventriculares, muchas se localizan en el cuerpo calloso donde suelen sen ovoides o alargadas con su eje mayor paralelo a las fibras de sustancia blanca y perpendiculares a las paredes de los ventrículos

PATRON DE REFORZAMIENTO ANULAR NODULAR PATRON DE REFORZAMIENTO

LESIONES AGUDAS T2 T2 T1-Gadol T1(30 días) T1-Gadol Las imágenes ponderadas en T1 son útiles para distinguir las placas agudas de las crónicas T2 T1-Gadol T1(30 días) T1-Gadol

Las lesiones crónicas representan desmielinización y gliosis EM Crónica DP T1-Gadol Las lesiones crónicas representan desmielinización y gliosis

Criterios diagnósticos Criterio por RMN Barkhof y colls/ Tintore y colls Se requieren al menos 3 de los siguientes criterios: Nueve lesiones cerebrales hiperintensas en T2 o 1 lesión con reforzamiento con gadolinio Al menos 1 lesión infratentorial Al menos una lesión juxtacortical Al menos 3 lesiones periventriculares Una lesión en médula espinal puede sustituir una lesión cerebral con las características descritas previamente Además de la localización, que incluye las areas descritas y aquellas alrededor del cuerpo calloso, las lesiones en sustancia blanca por EM pueden ser tipicamente ovoides o de forma irregular. Cuando las lesiones están orientadas perpendicularmente a los ventrículos laterales, se llaman Dedos de Dawson Diagnosis of Multiple Sclerosis. Giesser BS. Neurol Clin 29: 2011; 381–388

Síndrome Aislado Radiológicamente: Lesiones cerebrales halladas en RMN con forma característica de EM en individuos asintomáticos. Cerca de 1/3 de ellos, progresarán a EM Asymptomatic spinal cord lesions predict disease progression in radiologically isolated syndrome. Okuda DT. Neurology 2011;76:686–692 Síndrome Radiológico Aislado. Sempere AR. Rev Neurol 2009;49;11:599-600

Asymptomatic spinal cord lesions predict disease progression in radiologically isolated syndrome. Okuda DT. Neurology 2011;76:686–692 Síndrome Radiológico Aislado. Sempere AR. Rev Neurol 2009;49;11:599-600

Bandas oligoclonales

Aparición de BOC en LCR Inflamatorias Lupus eritematoso generalizado Síndrome de Behcet Sarcoidosis SAF Síndrome de Sjögren Infecciosas Neuroborreliosis NeuroTB VIH Infección por HVS Neurosífilis Neoplasias Linfoma SNC Síndrome Paraneoplásico Tumor primario en encéfalo Diagnosis of Multiple Sclerosis. Giesser BS. Neurol Clin 29: 2011; 381–388

Historia Natural Curva de supervivencia ajustada a la propensión de alcanzar Estado de Incapacidad score 6. Comparación entre un grupo tratado con IFN-b y uno sin tratamiento Natural History of Multiple Sclerosis: Have Available Therapies Impacted Long-Term Prognosis? Trojano M. Neurol Clin 29: 2011;309–321

Curvas de supervivencia a 7 años Historia Natural Curvas de supervivencia a 7 años Natural History of Multiple Sclerosis: Have Available Therapies Impacted Long-Term Prognosis? Trojano M. Neurol Clin 29: 2011;309–321

Multiple Sclerosis Genetics 2010, McElroy JP; Neurol Clin 29 (2011) 219–231

Esfingosina: secuestra linfos Tratamiento Th1 a Th2 ¿? Inhiben Th1 Mielina 4 a.a. Esfingosina: secuestra linfos QxTx Anti-Integrinas Multiple sclerosis: current treatment algorithms. Rio J. Curr Opin Neurology 2011, 24:000–000

Tratamiento Paciente con FME Evaluaciones cada 6-12 meses RMN negativa RMN activa Evaluaciones periódicas Recidivas y/o progresion Sin recidivas ni progresion Considerar cambio de Tx Monitoreo cercano

Tratamiento El Tratamiento actual reduce la frecuencia de las recidivas, el incremento en la discapacidad y frena la velocidad de progresión por RMN El inicio temprano del Tx con un síndrome aislado se asocia a un decremento en el riesgo de desarrollar EM Si hay una respuesta subóptima con los fármacos de primera línea, siempre se deben valorar las opciones siguientes

Tratamiento Interferon 1b: 15 viales, 1,000-2,000 dolares Glatiramer: 30 jeringas: 1,000-2,000 dolares Fingolimod: capsulas: 48,000 dolares anuales Mitoxantrone: ampolletas: 3,000 dolares anuales Natalizumab: ampolletas: 28,000 dolares anuales