Nuevas Estrategias en Quimioterapia Enfermedad avanzada Nuevas Estrategias en Quimioterapia J.M. López Vega Hospital Marqués de Valdecilla (Santander)

Miércoles, Jueves, Sábado QT del Cáncer de Mama Diseminado Datos en Sesiones Educativas Simposios Comunicaciones orales Carteles

Viernes Programa Científico Células circulantes y micrometástasis Técnicas de biopsia Marcadores tumorales Modelos animales Mecanismos de resistencia farmacológica (1) Perfiles genómicos Mecanismos moleculares de invasión y metástasis Biomarcadores predictivos Aspectos étnicos Comunicación, aspectos psicosociales y paliación Consejo genético y prevención Tratamiento adyuvante con agentes anti-HER2 Nuevas dianas y estrategias (10/80 relacionados con quimioterapia)

Domingo Programa Científico Mecanismos moleculares Estudios poblacionales Coste-efectividad Quimioterapia de la enfermedad avanzada: unas 15 contribuciones Hormonoterapia paliativa Quimioterapia adyuvante Manejo de distintas toxicidades Factores predictivos

Alquilantes (clásicos y platinos) Anti-HER2 Trastuzumab Lapatinib Alquilantes (clásicos y platinos) Topo II  Antraciclinas Antiangiogénicos Antimetabolitos MTX, 5-FU Capecitabina Gemcitabina Pemetrexed Antimicrotúbulos Taxol, Taxotere Vinorelbina

Datos sobre QT de interés relativo 405: Carboplatino + Everolimus en mutaciones de p53 (in vitro) 406: Vinorelbina + Trastuzumab + Everolimus en resistencias a trastuzumab 903, 1027, 1030, 1035: Datos adicionales sobre Taxotere + Bevacizumab 6121: Capecitabina + Bevacizumab 6122: Epirrubicina + Taxol y papel del VEGF 3137: Ixabepilona + Trastuzumab 3149 y 3156: Myocet + Taxotere + Trastuzumab 3151: Vinorelbina oral + Xeloda + Trastuzumab 6118: Carboplatino + Caelyx + Trastuzumab 3145: Taxol + Lapatinib en 1ª línea

Otros detalles poco relevantes sobre QT 2128: Farmacocinética de Myocet y Caelyx 2157: Taxotere + Myocet 4093: Guantes congelados para combatir toxicidad ungueal por Taxotere 6107 y 6108: Estudios farmacoeconómicos con Xeloda 6119: Carmustina y MTX en metástasis cerebrales

Algunas ideas sobre Quimioterapia Enfermedad avanzada Algunas ideas sobre Quimioterapia Una reflexión clínica… …al margen de HER2 y de Avastin

¿Qué QT? Preferencia de la paciente Edad Performance status Síntomas Estilo de vida Sitios metástasis Agresividad Carga tumoral Éxito y toxicidad de la previa Dosis acumulada antraciclinas Accesos venosos ¿Mono o poliQT? Comorbilidades: DM, cardiopatía, hepatopatía, HTA Contexto social: Distancia hospital Apoyo familiar Financiación ¿Qué QT?

Mono o poliquimioterapia Opciones más allá de los taxanos Problemas CLINICOS en el uso COTIDIANO de la Quimioterapia Mono o poliquimioterapia Opciones más allá de los taxanos Quimioterapia oral Nuevos fármacos

Mono o poliquimioterapia Datos GEICAM según El Álamo I y II Lluch A, et al. # 2121 QT de primera línea N (%) No 1623 (35) Sí 3045 (65) Combinaciones Antraciclinas (FAC) Antraciclinas + Taxanos Taxanos + Otros Otras 2515 (83) 1337 (53) 476 (19) 265 (11) 260 (10) 147 (6) Monoterapia Taxano Otra 482 (16) 321 (68) 161 (32) 4668 pacientes con enfermedad metastásica (1990-97) 778 (17%) al diagnóstico 3890 (83%) como forma de recurrencia ¿Qué factores gobiernan la decisión? Terapia adyuvante: uso y tipo (antraciclinas vs CMF) Enfermedad hepática Edad, RE, grado y nº de sitios metastásicos NO fueron relevantes

Mono o poliquimioterapia Datos GEICAM según El Álamo I y II Lluch A, et al. # 2121

Mono o poliquimioterapia Datos GEICAM según El Álamo I y II Lluch A, et al. # 2121 Sólo la mitad de las pacientes reciben QT de 2ª y sucesivas líneas La edad y el nº de sitios metastásicos influyen en esa decisión La supervivencia es de 24,9 frente a 14,5 meses, si se aplica o no, respectivamente

Taxol en pacientes añosas Lichtman SM, et al. # 6112 Monoterapia Taxol en pacientes añosas Lichtman SM, et al. # 6112 Datos combinados CALGB 9840 (Taxol 80 mg/m2 /s vs 175 mg/m2 /3 s) y CALGB 9342 (Taxol c/3 sem a dosis de 175, 210 ó 250 mg/m2) 599 pacientes 1ª línea (9-10-ciclos) y 449 en 2ª línea (6-7 ciclos) 3 cohortes: < 55 a. (45%), 55-65 a. (29%) y > 65 a. (26%) La respuesta es igual: sólo depende de la línea terapéutica y del IK La supervivencia también; depende de la línea, del IK, del RE y del nº de metástasis Pero la toxicidad g.3 aumenta linealmente con la edad, en leuco-trombopenia, anorexia y neurotoxicidad; ésta es más precoz en > 65 a.

Monoterapia tras antraciclinas Taxanos semanales en pacientes añosas Beuselink B, et al. # 6115 70 mujeres de edad > 70 años, y además “frágiles”: fiebre neutropénica con anterioridad, extensa radioterapia o invasión de MO Fase II aleatorizado: 33 reciben Taxol 80 mg/m2/s x 8, y 37 Taxotere 36 mg/m2/s x 8 dosis Taxol Taxotere Beneficio clínico (%) 82,8 64,6 Progresión (%) 17,2 35,4 THP, semanas 21,1 (15-29) 12,7 (8,4-29,3) Supervivencia (sem.) 55,7 (28,6-79) 32 (19,4-51) Tox. hematológica

¿Es mejor la poliquimioterapia? Caelyx + Taxotere frente a Taxotere solo Sparano J, et al. # 80 751 pacientes que recibieron antraciclinas en adyuvancia reciben Taxotere (75 mg/m2) o bien Caelyx 30 mg/m2 + Taxotere 60 mg/m2, en ambos casos c/3 sem. Fase III con THP como objetivo primario THP: pasa de 7 a 9,8 meses con la combinación (p = 0,00001) R.Obj.: pasan de 26 a 35% (p = 0,0085) La supervivencia no se modifica y la toxicidad apenas tampoco: la combinación causa más síndrome mano-pie y estomatitis.

Fase III GEM + VRB vs VRB sola en pacientes tratadas con antraciclinas y taxanos Martín M, et al. Lancet Oncol 2007; 8: 219-25 N = 252 reciben VRB 30 mg/m2 IV ds. 1 y 8, o la misma dosis de VRB + GEM 1.200 mg/m2 IV los mismos días, c/ 3 sem. VRB sola VRB + GEM SLP (mediana, meses) 4 6 SG 16.4 15.9 TR (%) 26 36 Neutropenia g.3-4 (%) 44 61 Fiebre neutropénica (%) 11

Poliquimioterapia sin antraciclinas Taxotere y Carboplatino, y luego Xeloda Lorenzo A, et al. # 2155 20 pacientes reciben JM8 (AUC = 5) + Taxotere 75 mg/m2 IV d.1 c/3 sem x 6 ciclos, y luego Xeloda a dosis habituales x 12 ciclos de 14 días cada 3 sem. Respuesta objetiva 35% Toxicidad g.3-4: 1ª parte: neutropenia 25%, estomatitis 5% 2ª: neutropenia 7%, síndrome mano-pie 7%

¿Qué ocurre con la dosis? Berry DA, et al. # 6113 Metaanálisis QT intensiva con PBPC ó dosis usuales Berry DA, et al. # 6113 Metaanálisis de datos individuales n = 846 pacientes reclutadas en 6 ensayos (433 altas dosis, 413 dosis convencionales) HR respecto de SG = 0,86 (0,73-1,0, p = 0,05) HR respecto de SLP = 0,73 (0,63-0,84, p < 0,0001) La edad mediana es de 47 años (límite superior 65) La ganancia promedio, a 8 años vista, es de 4 meses tanto en SG como en SLP No se identifican subgrupos peculiares

Mono o poliquimioterapia Opciones más allá de los taxanos Problemas CLINICOS en el uso COTIDIANO de la Quimioterapia Mono o poliquimioterapia Opciones más allá de los taxanos Quimioterapia oral Nuevos fármacos

Pacientes politratadas: ADR y Taxanos “agotados” Ixabepilona + Xeloda frente a capecitabina Roche H, et al. # 2015

Aspectos de eficacia en pacientes resistentes Pacientes politratadas: ADR y Taxanos “agotados” Ixabepilona + Xeloda frente a capecitabina Roche H, et al. # 2015 Aspectos de eficacia en pacientes resistentes Estudio 046 (n=752) Estudio 048 (n=1221) Ixa + Xel (375) Xel (375) Ixa + Xel (480) Xel (490) SLP, meses 5,3 3,8 6,2 4,4 HR 0,78 (0,67-0,91) 0,79 (0,69-0,9) P valor 0,0011 0.0005 R.Obj. (%) 42,1 (37-47) 22,5 (18-27) 43,3 (38-48) 28,8 (25-33) SG, meses 12,9 11,1 16,4 15,6 0,90 (0,77-1,05) 0,90 (0,78-1,08) 0,19 0,11

Pacientes politratadas: ADR y Taxanos “agotados” Ixabepilona + Xeloda frente a capecitabina Roche H, et al. # 2015

Pacientes politratadas: ADR y Taxanos “agotados” Ixabepilona + Xeloda frente a capecitabina Varias presentaciones 2015: la combinación es más activa, naturalmente también más tóxica (la hemototoxicidad se multiplica por 5 y la neuropatía periférica afecta al 25% de las enfermas) 6117: la SLP mejora sustancialmente en el subgrupo de 1ª línea tras una recaída muy precoz 6114: el rendimiento (incluyendo más SG y menos toxicidad) se incrementa si la paciente está sintomática (IK = 70-80) en comparación con las asintomáticas (IK = 90-100) 3057: la población triple negativa apenas se beneficia de Xeloda solo

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Quimioterapia oral Fase II Capecitabina + Ciclofosfamida Tanaka M, et al. # 6120

Quimioterapia oral Capecitabina + Vinorelbina (IV) ¿Es ventajoso emplear, además, Taxotere? Ghosn M, et al. # 6116 Estudio libanés, fase II aleatorizado, en 1ª línea con HER2 negativa n = 110, tratadas con VRB 25 mg/m2 IV ds. 1 y 8 + Xeloda 825 mg/m2 x 2 tomas PO ds. 114, c/ 3 sem x 4 ciclos; las que no progresan se aleatorizan a 4 ciclos más iguales o a Taxotere 25 mg/m2/semana x 12 dosis Aleatorizadas 70 (38 VinCap, 32 Taxotere) Resultados similares, apoyando la efectividad de las QTs orales y la no estricta necesidad de usar la vía IV

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Vinflunina: un nuevo citotóxico en ciernes Yardley DA, et al. # 3148 Último problema Vinflunina: un nuevo citotóxico en ciernes Yardley DA, et al. # 3148 Se preveía tratar 48 pacientes, pero sólo han sido 31 por un desacuerdo entre PF y BMS Es una población heterogénea estándar 10 reciben VF sola, 21 junto con trastuzumab El fármaco en solitario es marginalmente activo, con SLP mediana de 3,5 meses y SG de 9 meses

Quimioterapia de la enfermedad avanzada Conclusiones Pocas novedades sobre QT en solitario: tendencia a combinaciones con agentes biológicos Uso de mono o poliQT, así como cuestiones de posología, etc: De acuerdo con el CLINOMA 3. Existen opciones más allá de las antraciclinas y los taxanos, incluyendo un recurso muy legítimo a la vía oral