Procesos linfoproliferativos post-TPH e infecciones por VEB Sesión Monográfica Procesos linfoproliferativos post-TPH e infecciones por VEB Isidro Jarque 14 de febrero de 2008

Alo-TPH Auto-TPH RIESGOS Mieloablativo (con EICH) Virus respiratorios comunitarios (todos los periodos, incidencia epidémica) Alo-TPH Mieloablativo (con EICH) No Mieloablativo (con EICH) TSCU Auto-TPH RIESGOS Aspergilosis, CMV Virus herpes simplex Bacterias encapsuladas Bacteriemia por mucositis Bacteriemia de CVC, Candidemia VVZ VHH-6, ADV VEB CGP & BGN Pneumocystis Aspergilosis, CMV, VVZ Bacteriemia de CVC, Candidemia Bacterias encapsuladas VHS Aspergilosis, VHH-6, ADV VEB Bacteriemia Candidemia Bacteriemia de CVC, Candidemia Aspergilosis Candidemia CMV, VVZ Neutropenia Inmunidad celular / EICH aguda Inmunidad celular y humoral / EICH crónica Mucositis Mucositis asociada a EICH CVC Alta incidencia Baja incidencia 0 - Preinjerto 30 – Post-injerto 100 - Tardía 360 Días post-TPH

Infección por VEB Control inmune Celular Humoral Latente Lítica Células epiteliales Control inmune Celular Humoral

VEB y linfomagénesis

ELPT Introducción Complicación conocida desde hace más de tres décadas (Penn et al, 1969) Amplio espectro de trastornos linfoproliferativos, generalmente de células B La mayoría de ELPT se asocian a la infección por VEB

CAJÓN DE SASTRE - +

Incidencia de ELPT según el órgano trasplantado Riñón 1 Hígado 2,2 Corazón 3,4 Pulmón 1,8-7,9 Corazón-Pulmón 9,4 Intestinal 7-11 Multivisceral 13-33 Medula ósea <1

ELPT-VEB Clínica Presentación variable Adenopatías Hepatoesplenomegalia Masas extraganglionares Inespecífica (fiebre, pérdida de peso, dolor, incremento de LDH) Diagnóstico diferencial con infecciones o EICH

ELPT-VEB Clínica Mayor incidencia de enfermedad diseminada y de curso fulminante en receptores de alo-TPH (comparando con TOS) Elevada mortalidad (80-90%) Afectación del SNC ( 15%) Momento de presentación: primeros 6 meses post-TPH (mediana de 70-90 días). Desde 1 semana a 9 años post-trasplante

ELPT tras TPH Estudio Período Tipo de TPH N Incidencia acumulada Baker, 2003 (U. Minnesota) 1974-2001 Auto-TPH y alo-TPH 3.372 (2.179 alo) 1,4% a los 20 años (71% de pts <1 año) todos menos 1 en alo-TMO Socie, 2000 (IBMTR/U. Washington) 1964-1992 Alo-TPH por LA infantil 3.182 alo 0,6% a los 15 años (75% de pts <1 año) Curtis, 1999 (IBMTR/U. Washington) Alo-TMO 18.014 alo 1% a los 10 años (82% de Witherspoon, 1989 (U. Washington) 1970-1987 Alo-TPH y auto-TPH por leucemia o AA 2.246 (1.993 alo) 0,7% a los 18 años (auto y alo) (75% de pts <1 año)

ELPT-VEB Factores de Riesgo Durante el primer año: DNE o disparidad HLA (RR=4,1) Depleción de células T (RR=12,7) Uso de ATG (RR=6,4) o AcMo anti-CD3 (RR=43,2) para profilaxis o tratamiento de EICH. Incidencia de ELPT: 8% con dos factores de riesgo y 22% con tres factores de riesgo Después del primer año: EICH crónica (RR=4). Curtis RE, et al. Risk of lymphoproliferative disorders after bone marrow transplantation: a multi-institutional study. Blood 1999; 94: 2208–16.

ELPT-VEB Factores de Riesgo Alo-TPH no mieloablativo 1999-2003 2 casos de ELPT (incidencia de ELPT 3%). Acondicionamiento con Flu/Cy/alemtuzumab. VEB positivo, LDCGB, origen del donante. Presentación 6-7 meses post-TPH, rápidamente mortales. Snyder MJ, et al. Posttransplant lymphoproliferative disorder following nonmyeloablative allogeneic stem cell transplantation. Am J Surg Pathol 2004;28:794-800.

ELPT-VEB Factores de Riesgo TSCU N=272 1993-1999 5 ELPT (incidencia: 2% a los 2 años). Presentación post-TSCU Mediana: 6 meses Extremos: 4-14 meses 1 diagnosticado en la autopsia. Barker JN, et al. Low incidence of Epstein-Barr virus-associated posttransplantation lymphoproliferative disorders in 272 unrelated-donor umbilical cord blood transplant recipients. Biol Blood Marrow Transplant 2001;7:395-9.

ELPT-VEB Factores de Riesgo TSCU Universidad de Minnesota N=335 Incidencia global de complicaciones por el VEB 4,5% (total 15 casos, con 5 adultos) Incidencia global de ELPT: 3% Acondicionamiento mieloablativo 3,3% Acondicionamiento no mieloablativo 7% Uso de ATG 21% Brunstein C, et al. Marked increased risk of Epstein–Barr virus-related complications with the addition of antithymocyte globulin to a nonmyeloablative conditioning prior to unrelated umbilical cord blood transplantation. Blood 2006; 108: 2874–80.

ELPT-VEB Factores de Riesgo TSCU Período de estudio: 1997-2007 N=124 Acondicionamiento con ATG ELPT: 4 pacientes (incidencia global: 3%). Edad: 31-49 años. Todos seropositivos para VEB Presentación entre el 2º y 7º mes post TSCU Tratamiento con rituximab (375 mg/m2) Sólo una paciente completó las 4 dosis previstas (sigue viva más de 2 años después) Paciello ML, et al. Enfermedad linfoproliferativa post-trasplante (ELPT) asociada a virus de Epstein-Barr (VEB) tras trasplante de sangre de cordón umbilical. XLIX Reunión Nacional AEHH. Pamplona, 2007.

ELPT-VEB Factores de Riesgo TSCU 7 casos de ELPT en niños (4 niñas) tras TSCU (1 múltiples unidades, 1 no mieloablativo). Median de edad 3 años (extremos, 1-16). Intervalo hasta ELPT 4 meses (extremos, 2 semanas-9 meses). Monomorfa 5 casos Antecedentes de infección en los receptores No se detectó genoma en las muestras de cordón Origen investigado en 5 casos Origen del huésped en 2 con fallo de injerto Origen del donante en 3 con injerto completo Gong JZ, et al.  Posttransplant lymphoproliferative disorder after umbilical cord blood transplantation in children.  Am J Surg Pathol. 2006;30:328-36.

ELPT-VEB Monitorización 1 gEq/105 CMSP= 3 gEq/mg ADN= 20 gEq/mL Weinstock DM, et al. Preemptive diagnosis and treatment of Epstein-Barr virus-associated post transplant lymphoproliferative disorder after hematopoietic stem cell transplant: an approach in development. Bone Marrow Transplant 2006; 37: 539–46.

ELPT-VEB Monitorización Weinstock DM, et al. Preemptive diagnosis and treatment of Epstein-Barr virus-associated post transplant lymphoproliferative disorder after hematopoietic stem cell transplant: an approach in development. Bone Marrow Transplant 2006; 37: 539–46.

ELPT-VEB Monitorización Equivalencias 1 gEq/105 CMSP= 3 gEq/mg ADN= 20 gEq/mL Weinstock DM, et al. Preemptive diagnosis and treatment of Epstein-Barr virus-associated post transplant lymphoproliferative disorder after hematopoietic stem cell transplant: an approach in development. Bone Marrow Transplant 2006; 37: 539–46.

ELPT-VEB Monitorización Weinstock DM, et al. Preemptive diagnosis and treatment of Epstein-Barr virus-associated post transplant lymphoproliferative disorder after hematopoietic stem cell transplant: an approach in development. Bone Marrow Transplant 2006; 37: 539–46.

ELPT-VEB Monitorización Viremia por VEB  ELPT Tras alo-TPH, viremia por VEB frecuente (29%- 65%) Las pruebas de PCR detectan diferentes loci en el genoma del VEB. El tiempo de duplicación de la carga viral del VEB puede ser de 46–56 h, por lo que la PCR debe hacerse al menos cada semana.

ELPT-VEB Monitorización El componente de la sangre periférica (células mononucleares de sangre periférica, sangre total, plasma o suero) usado para la PCR difiere entre estudios. Cuantificación en plasma Rápida y simple Factible en pacientes con linfocitopenia

ELPT-VEB Monitorización Sensibilidad en pacientes con clínica de ELPT: 78-100% Sensibilidad en pacientes sin clínica (diagnóstico precoz): 50-80%. Valor predictivo positivo muy variable (reactivación subclínica del VEB detectable por PCR hasta en 2/3 de receptores de TPH).

ELPT-VEB Monitorización 39 alo-TPH seguidos durante 1 año Umbral: > 100 gEq/mL en sangre o plasma Positivización: 16 (41%) a los 34 días (extremos 1-139). Enfermedad por VEB: 7/16 (18% de los TPH) 3 ELPT (8% de los TPH) 1 mielitis 1 encefalitis 2 reactivaciones con fiebre ELPT en 20 pacientes de alto riesgo (disparidad HLA, DNE, intensidad reducida): 3 (15%) Asociación significativa al acondicionamiento con ATG. Kinch A, et al. Post-transplant lymphoproliferative disease and other Epstein-Barr virus diseases in allogeneic haematopoietic stem cell transplantation after introduction of monitoring of viral load by polymerase chain reaction. Scand J Infect Dis 2007;39:235-44.

ELPT-VEB Monitorización La carga viral en plasma se asoció mejor con la enfermedad por VEB que la carga viral en sangre. El corte en 1.000 gEq/mL de plasma distinguió la enfermedad por VEB de la viremia asintomática, pero no la ELPT de otras enfermedades por VEB. Monitorización semanal en plasma en pacientes de alto riesgo en los 3 meses tras TPH. Kinch A, et al. Post-transplant lymphoproliferative disease and other Epstein-Barr virus diseases in allogeneic haematopoietic stem cell transplantation after introduction of monitoring of viral load by polymerase chain reaction. Scand J Infect Dis 2007;39:235-44.

ELPT-VEB Opciones terapéuticas Incremento de la actividad de linfocitos T citotóxicos Reducción de la inmunosupresión Terapia con células T específicas Reducción de la masa tumoral Terapia anti-células B: rituximab Quimioterapia Reducción/Erradicación de la infección por VEB Antivíricos: Cidofovir

ELPT-VEB Tratamiento anticipado Rituximab (375 mg/m2, dosis única) Estudio N Tipo de TPH Método Umbral Pacientes tratados Curación (%) Van Esser, 2002 49 Depleción T PCR-RT semanal en plasma 1000 gEq/mL 15 (31%) 93 Dominietto, 2004 77 Disparidad HLA y DNE 11 (14%) 91

Enfermedad linfoproliferativa post-trasplante (ELPT) asociada a virus de Epstein-Barr (VEB) tras trasplante de sangre de cordón umbilical Paciello ML, Jarque I, Sempere A, Sanz J, Alberola C, Senent L, Pérez-Sirvent ML, Cervera J, Sanz MA, Sanz GF. Servicios de Hematología y Anatomía Patológica, Hospital Universitario La Fe, Valencia.

ELPT asociada a VEB tras TSCU Métodos Período de estudio: 1997-2007 N=124 Acondicionamiento: BU, TT, ATG, con CY o FLU Profilaxis de la EICH: CsA + PDN Profilaxis con valganciclovir en CMV-positivos Diagnóstico de ELPT: citometría de flujo, clonalidad B, PCR positiva para VEB, histopatología

ELPT asociada a VEB tras TSCU Resultados ELPT: 4 pacientes (3 mujeres) Incidencia global: 3%. Edad: 31-49 años. Todos seropositivos para VEB Presentación entre el 2º y 7º mes post TSCU Tratamiento con rituximab (375 mg/m2) Sólo una paciente completó las 4 dosis previstas (sigue viva más de 2 años después)

ELPT asociada a VEB tras TSCU Resultados Caso Dx Edad/ Sexo HLA Régimen Día 0 Día ELPT Evolución 1 2 3 4 LMA AA LMMC EH 38/F 31/F 49/M 33/F 5/6 4/6 BU-CY-TT-ATG FLU-CY-ATG BU-TT-FLU-ATG 23-06-00 28-07-05 20-07-06 20-02-07 +220 +116 +177 +59 Muerte (+241) Viva en RC Muerte (+202) Muerte (+59)

ELPT-VEB Conclusiones La ELPT es una complicación grave pacientes sometidos a alo-TPH El principal factor de riesgo es el uso de ATG La precocidad del tratamiento es crucial para el éxito terapéutico La monitorización frecuente de la carga viral por PCR en plasma (desde el día +30) permite el tratamiento anticipado con anti-CD20