Profesora: Angélica López distribución

¿Hasta dónde? Primera distribución Segunda distribución Hígado Riñón Encéfalo (inmediato) Segunda distribución Músculo Vísceras Piel Grasa

Limitaciones Velocidad de difusión Si la difusión del químico es lenta a través de la membrana, la velocidad de entrada a tejidos también se limita Aplica en compuestos altamente solubles en agua Quienes distribuyen?

Velocidad de perfusión Limitaciones Velocidad de perfusión Si la velocidad del químico a través de la membrana es rápida, la velocidad de entrada a tejido también es rápida. Aplica en compuestos liposolubles

Proteínas Albumina Glucoproteínas Otras (unión menor grado) Ácidos débiles Glucoproteínas Bases débiles Otras (unión menor grado) Globulinas Fibrinógenos

distribución Equilibrio Tiempo En tejido depende de: Sangre-órgano Sangre-espacios intersticiales e intracelulares Tiempo Minutos hasta horas En tejido depende de: Liposolubilidad Gradiente de pH Unión a proteína

Fracción a unirse Concentración Afinidad a la proteína Número de sitios de unión Fenómeno saturable (# de sitios de unión)

Complejo proteína-fármaco Fármaco libre Equilibrio Terapéutico Afecta por: Enfermedades Disminuye la unión Incrementa la unión

Mecanismos de transporte Variaciones de concentración del tóxico en plasma Fijación tisular Acumulación en grasa Acumulación en hueso Redistribución

Sistema Nervios Central (SNC) Distribución a través de sangre Barreras funcionales entre sangre y espacio intersticial BHE, células del endotelio encefálico Unión oclusiva continua Impiden paso de moléculas polares, iones y proteínas Transporte transcelular

Líquido Céfalo Raquídeo (LCR) Distribución por sangre Barrera funcional entre sangre y LCR Células epiteliales presentan unión oclusiva Permite el paso de fármacos: Liposolubles No ionizados libres

Transformación del fármaco para una mejor eliminación Metabolismo

Fase I. Funcionalización Fase II. Biosíntesis o conjugación Introducción de grupo funcional Enlaces covalentes, entre grupo funcional del fármaco o metabolito con derivados endógenos Perdida de actividad Inactivación No hay alteración del fármaco original Fácil de excretar Enzimas citosólicas Combinación endógena para formar conjugados hidrosolubles Profármacos Enzimas de retículo endoplásmico (microsómicas) Biotransformación Generación de metabolitos inactivos (polares, fácil excreción) o tóxicos.

Sitios de biotransformación Hígado Riñón Vías del GI Pulmón + En célula: Retículo endoplásmico Citosol Mitocondrias Cubierta nuclear Membrana plasmática Actividad -

Reacciones Oxidativas Hidrólisis Conjugación

Eliminación del fármaco del organismo Excreción

Vías de excreción Renal Heces Pulmón Bilis Piel Sudor Lágrimas Saliva

Excreción renal

Vía renal Filtración glomerular Secreción tubular activa glomérulo Moléculas unidas a proteína o de mediano tamaño (< 20,000Da) que pasan por poros intracelulares Elimina 20% del fármaco Secreción tubular activa Túbulo renal proximal En contra de gradiente de concentraciones Elimina 80% fármaco Transporte activo

Vía renal Resorción tubular pasiva Túbulo renal distal Formas no ionizadas Ácidos o bases débiles A favor de gradiente de concentraciones Compuestos polares no se reabsorben Orina alcalina = excreción de ácidos Orina ácida = excreción de bases

Vía biliar y otras Biliar Heces Secreción activa Metabolitos Alto peso molecular Polares No ionizables Heces Fármacos no ingeridos metabolitos

otras Pulmonar Saliva Gases Vapores, anestésicos Difusión pasiva Concentraciones similares a las observadas en plasma

Toxicodinámica

Definición Estudio de efectos bioquímicos y fisiológicos de los tóxicos y sus mecanismos de acción. Obtención de conocimientos fundamentales de la regulación bioquímica y fisiológica Se pretende establecer interacciones químicas o físicas entre el medicamento y la célula blanco, e identificar la sucesión o secuencia completa y amplitud de acción de cada agente.

Mecanismos de acción Receptor Sitio en donde interactúa el tóxico Macromolécula de unión Proteínas; procesos de transporte, estructurales Hormonas Factores de crecimiento Neurotransmisores Enzimas de vías metabólicas Ácidos nucleícos El receptor puede ser cualquier componente macromolecular funcional

Mecanismos de toxicidad Afectaciones Comprometer la integridad de la estructura celular Comprometer la función celular Reversibles e irreversibles

Mecanismos básicos de toxicidad Destrucción o muerte celular Lesiones en membrana celular Daños en orgánulos subcelulares: Retículo endoplásmico Mitocondrias Ribosomas Lisosomas Citoesqueleto ADN Estructura celular Acciones sobre Modificación de la permeabilidad de la membrana Función celular Modificación de la actividad enzimática Alteraciones de la reproducción celular

Muerte celular Oncosis: hinchazón, inflamación, formación de vesículas y estallido celular. Muerte tóxica Apoptosis: Recambio celular fisiológico, eliminación de células dañadas. Se conserva el estructura y acomodo celular. A nivel ADN por endonucleasas

Alteraciones de la función celular Permeabilidad de membrana Entrada y salida de iones, fármacos Actividad enzimática Procesos respiratorios, energéticos, catabólicos

Mecanismos de acción A nivel enzimático Alteración Inhibición Activación Inducción

Tóxicos a nivel enzimático Moléculas orgánicas esterioisomeras Bloquean lugares activos de la enzima Metales (As, Hg, Pb, Cu, Ag, Mn) Bloquean grupos tioles Inactivan la respiración celular al afectar a deshidrogenasas Sustancias metalprivas Inactivan citocromos respiratorios

Modificaciones por la entrada del tóxico Tóxico actuando sobre: Material no genético Alteraciones citotóxicas (mitosis) Material genético Transmisibles en células germinales Síntesis de proteínas Mutagénesis Teratogénesis No transmisibles en células somáticas

Tipos de metabolitos Agentes alquilantes o arilantes Radicales libres Establecen enlaces covalentes Interrupción del ADN Muerte celular Radicales libres Forman peróxidos a partir de lípidos (fosfolípidos)

Receptores Fisiológicos Selectivos Especializados Tóxicos que remedan efectos reguladores son conocidos como AGONISTAS Tóxicos que de unen sin realizar efecto regulador, pero bloquean la unión del agonista endógeno, son ANTAGONISTAS Los sitios y el grado de acción dependen de la localización y capacidad funcional de los receptores

Manejo de intoxicaciones Evacuación Neutralización Eliminación Tratamientos específicos Tratamiento sintomático