Revisión: Oscar Prada Delgado Estudio publicado el pasado año en el JACC (J Am Coll Cardiol 2010;56:1984–93). El objetivo de este estudio fue determinar si en pacientes con insuficiencia mitral funcional sometidos a CABG podrían beneficiarse del implante sin bomba del dispositivo de remodelado ventricular Coapsys (Myocor). Revisión: Oscar Prada Delgado

Insuficiencia mitral isquémica Insuficiencia mitral funcional (isquémica). Los pacientes con enfermedad arterial coronaria con frecuencia desarrollan remodelado ventricular negativo local o global con disfunción ventricular y dilatación ventricular progresiva. A medida que esto sucede se va produciendo dilatación del anillo mitral y sobre todo desplazamiento de uno o de los dos músculos papilares lo que genera un aumento de las fuerzas de tensión (tracción o anclaje) sobre los velos de la válvula mitral generando restricción de la motilidad de los mismos causando una coaptación incompleta lo que produce insuficiencia mitral funcional siendo los velos y cuerdas estruturalmente normales. Distintos estudios han demostrado que el factor necesario para que se genere IM funcional es el desplazamiento del músculo papilar, actuando el resto de mecanismos (por ejemplo la dilatación del anillo) como mecanismos moduladores del grado de IM. Criterios: 1. Aparece después de 16 días de in IAM con una o más alteraciones segmentarias de la contractilidad. 2. EAC significativa en el territorio correspondiente a las alteraciones de la contractilidad. 3. Velos y cuerdas mitrales normales. El requisito fundamental para la aparición de IM isquémica es la presencia de un remodelado local o global del VI tras un evento isquémico que provoca una alteración en la relación geométrica del ventrículo y el aparato valvular mitral generando una restricción en el movimiento de los velos mitrales denominado “coaptación incompleta de los velos mitrales”. . Mecanismos fisiopatológicos: 1. Remodelado ventricular local y global  Desplazamiento del músculo papilar (factor necesario, el resto son factores moduladores del grado de IM): el desplazamiento apical, lateral y posterior del músculo papilar posteromedial es un elemento determinante en la génesis de la insuficiencia mitral relacionada con un remodelado local en la zona del pailar posteromedial en relación con infartos de miocardio posteroinferiores-inferior. El desplazamiento apical de ambos músculos papilares es responsable de un número mucho menor de casos de insuficiencia mitral isquémica significativa y está relacionado con infarto miocárdico de pared anterior así como un remodelado más generalizado con pérdida de la geometría del ventrículo izquierdo el cual se torna esférico. El cierre de los velos mitrales en la posición adecuada se debe al equilibrio entre dos fuerzas: las fuerzas de cierre generadas por la contracción VI y las fuerzas de tethering que anclan las cuerdas evitando su prolapso. En el caso de la IM isquémica el desplazamiento de los mísculos papilares aumenta las fuerzas de tethering (este es al punto crítico para la génesis de IM isquémica) y a su vez puede además existir una disminución de las fuerzas de cierre por disfunción VI. El desequilibrio entre estas dos fuerzas a favor de las fuerzas de tethering genera un desplazamiento del punto de coaptación hacia el VI con aumento del área de tenting generando la IM.  Es sabido que el desplazamiento apical y posterolateral del papilar es el que genera mayores fuerzas de tethering. 2. Dilatación y deformación del anillo La dilatación del anillo mitral, especialmente la asimétrica asociada a infarto de pared inferior que actua como modulador de la IM isquémica. . 3. Dissincronia VI. Clasificación morfofuncional de la insuficiencia mitral: (Clasificación de Carpentier) I– Movimiento normal de los velos y de las cuerdas tendinosas. II– Prolapso de las valvas, excesivo movimiento de las cuerdas tendinosas. III–Restricción de las valvas o restricción del movimiento de las cuerdas tendinosas. Evaluación ecocardiográfica de la IM isquémica: 1.- Severidad IM: EROA >20 mm2. Vena contracta > 0,7 cm. 2.- Valorar remodelado VI: dimensiones y volumen VI. Función global y segmentaria. 3.- Grado de deformación del aparato valvular mitral: Medir en mesositole en paraesternal eje largo: - Dimensión del anillo. - Profundidad del punto de coaptación (0,6 cm normal) - Area de Tenting (1cm2 normal). Clasificación: Patrones ecocardiográficos de la insuficiencia mitral isquémica crónica(1) Asimétrica: Más frecuente. Remodelado más circunscrito a la pared inferior y posterior. Relacionada mayormente con compromiso de la arteria coronaria derecha o CX. Morfología: Desplazamiento postero-lateral y apical del pailar posteromedial. Desplaza el punto de coaptación posterior (velo posterios paralelo a pared posterior y anterior configuración de palo de hokey) con area de tenting asimétrica. Jet de origen central o más frecuentemente excéntrico y de dirección posterior. Simétrica: Remodelado más generalizado con mayor alteración arquitectónica global del VI y mayor compromiso de la función sistólica ventricular izquierda. Relacionada en 100 % de los casos con compromiso de la arteria descendente anterior. Morfología: Desplazamiento apical de ambos papilares. Punto de coaptación desplazado apicalmente. Jet generalmente de origen y dirección central. Area de tenting, dimension del anillo y dilatación y disfuncion VI mayor que en el tipo asimétrico. Prolapso isquémico Por elongación del papilar fibrótico o por rotura de cuerdas. Manejo IM isquémica. Indicaciones de intervención: ESC Guidelines 2007 1. Pacientes con IM severa, FEVI > 30% sometidos a CDAC IC 2. Pacientes sintomáticos con IM severa, FEVI < 30% y posibilidad de revascularización IIaC 3. Pacientes con IM moderada, sometidos a CDAC si la reparación es viable IIaC (sobre todo pacientes de bajo riesgo y expentativa de vida prolongada) 4. Pacientes con IM severa, FEVI > 30%, sin posibilidad de revascularización, refractarios al tratamiento médico y baja comorbilidad IIbC  La insuficiencia mitral severa debe corregirse en el momento de la cirugía de derivación. No obstante, sigue habiendo debate acerca del tratamiento de la insuficiencia mitral isquémica moderada. En estos casos se prefiere la reparación valvular y la decisión debe tomarse de forma preoperatoria, ya que la evaluación ecocardiográfica intraoperatoria infraestima la severidad de la insuficiencia mitral isquémica. No hay datos que respalden la corrección quirúrgica de la insuficiencia mitral leve debido a la isquemia cuando el paciente está asintomático.

Insuficiencia mitral isquémica Tratamiento médico  Efecto limitado Revascularización (PCI/CABG)  Efecto impredecible y transitorio Cirugía mitral (Reparación/Recambio) Efecto duradero Aumento riesgo quirúrgico No reducción de eventos a largo plazo A modo de resumen las actuales alternativas para el tratamiento de la insuficiencia mitral isquémica son: Tratamiento médico habitual cardiopatía isquémica/disfunción ventricular: Desafortunadamente esto tiene efectos muy limitados en cuanto a evitar la progresión de la IM. En pacientes con miocardio viable el primer paso sería la revascularización ya sea mediante ICP o CABG. El efecto de la corrección de la isquemia sobre la función mitral es impredecible y en la mayor parte de los casos transitoria terminando la mayor parte de los pacientes con cierto grado de IM residual, recurrente o progresiva. La alternativa es la cirugía mitral ya sea con reparación mitral o recambio valvular en los casos en los que no sea posible la reparación. La anuloplastia mitral a demostrado conseguir una reparación duradera, sin embargo se asocia a un aumento del riesgo quirúrgico y no ha conseguido demostrar de forma solvente que se asocie a una menor tasa de eventos a largo plazo en comparación con la CABG aislada. Debido a esto en una gran mayoría de los pacientes no se realiza reparación de la IM funcional. Kim et al. Ann Thorac Surg. 2005 Jun;79(6):1895-901. Benedetto et al J Cardiovasc Med (Hagerstown). 2009 Feb;10(2):109-14. En todo caso, sea cual sea el tratamiento, revascularización (PCI o CABG) aislada o asociada a reparación mitral, la mortalidad a un año es homogenea y se situa en el 20% al año. Mortalidad al año 20%

COAPSYS (Myocor, Inc., Maple Grove, Minnesota) El dispositivo Coapsys fue diseñado para tratar la IM funcional mediante el remodelado del VI comprimiendo el anillo mitral y el aparato subvalvular para reducir la IM funcional. El dispositivo consiste en una almohadilla posterior y otra anterior conectadas por una cuerda transventricular subvalvular flexible.

COAPSYS (Myocor, Inc., Maple Grove, Minnesota) Las almohadillas van colocadas sobre el epicardio de la pared anterior y posterior del VI evitando la compresión de la DA y la CX. La cuerda que une ambas almohadillas va situada intraventricular a nivel subvalvular.

COAPSYS (Myocor, Inc., Maple Grove, Minnesota) El parche posterior comprime tanto a nivel del anillo mitral como a nivel de los músculos papilares mediante dos cabezas. El dispositivo se adapta al paciente ajustando la longitud de la cuerda que une ambas almohadillas con el objetivo de producir un remodelado ventricular con disminución del diámetro anteroposterior del anillo mitral así como un reposicinamiento de los músculos papilares con la disminución del diámetro anteroposterior del VI todo ello para favorecer una mejor coaptación de los velos de la mitral con reducción de la IM funcional.

COAPSYS (Myocor, Inc., Maple Grove, Minnesota) El dispositivo se coloca sin necesidad de cardiooplegia ni de circulación extracorporea.

COAPSYS (Myocor, Inc., Maple Grove, Minnesota) El dispositivo es adapta intraoperatoriamente ajustado la longitud de la cuerda que une ambas almohadillas para conseguir enfrentarlas y obtener la reducción de la IM. Toda esto se monitoriza intraoperatoriamente con eco transesofágico. Tras pasar un estudio inicial de factibilidad en el que el dispositivo demostró reducción de la IM funcional y mejoría de la clase funcional se puso en marcha el estudio prospectivo restore-MV.

Revisión: Oscar Prada Delgado Tras pasar un estudio preliminar (inicial de factibilidad) en el que el dispositivo demostró reducción de la IM funcional y mejoría de la clase funcional se puso en marcha el estudio prospectivo restore-MV. Revisión: Oscar Prada Delgado

Objetivo Comparar Coapsys con el tratamiento estándar en pacientes con IM funcional sometidos a CABG Estrato de CABG + reparación mitral: CABG+anuloplastia vs. CABG+Coapsys B) Estrato de CABG aislada. CABG aislada vs. CABG+Coapsys. El objetivo del estudio fue comparar el dispositivo Coapsys con el tratamiento estándar en pacientes con IM funcional sometidos a CABG. Los pacientes fueron asignados por el cirujano según protocolo a CABG aislada o CABG + reparación mitral. Dentro de cada estrato hubo una randomización 1:1 a CABG aislada vs. CABG+ Coapsys ó CABG+ anuloplastia mitral vs. CABG + Coapsys.

Diseño Ensayo prospectivo, randomizado, multicéntrico. Estudio de no inferioridad de Coapsys. Reclutamiento abril 2003 y septiembre de 2008 Análisis por intención de tratar/según tratamiento Estudio prospectivo, randomizado, multicentrico… Diseño de no inferioridad de Coapsys respecto al tratamiento estándar. Se realizaron análisis tanto por intención de tratar como según tratamiento Financiación: Myocor. Empresa responsable del diseño del dispositivo. Financiación:

Criterios de inclusión Screening de Insuficiencia Mitral Funcional en pacientes referidos para CABG Insuficiencia Mitral ≥ 2 (≥ moderada) Indicación de CABG Se relaizó screening de IM funcional en los pacientes referidos para CABG. Fueron incluidos los pacientes con IM de grado moderado o mayor con indicación CABG y FEVI ≥ 25%. FEVI ≥ 25%

Criterios de exclusión Anomalías estructurales de la válvula mitral IM moderada asintomática IAM transmural en el último mes Clase funcional NYHA IV. Fueron excluidos los pacientes con anomalías estructurales de la válvula mitral (u otra valvulopatía que requiriese intervención), IM moderada asintomática, IM transmural en los últimos 30 días o clase funcional NYHA IV

Diseño Entre abril de 2003 y septiembre de 2008 se evaluó a 235 pacientes de los cuales se excluyeron 70 por no cumplir los criterios de elegibilidad o rechazar entrar en el estudio. El resto de pacientes fueron asignados por el cirujano según protocolo a CABG aislada o CABG + reparación mitral. Las comorbilidades del paciente y el grado de IM fueron los principales aspectos utilizados por el cirujano para decidir la asignación aunque la mayoría de los pacientes fueron asignados al grupo de reparación. En cada estrato se realizó randomización 1:1. Los cirujanos tenían la posibilidad convertir al paciente del tratamiento randomizado a cualquier otra de terapias estándar cuando estuviese clinicamente indicado por razones de seguridad. Todos los pacientes que recibieron un tratamiento alternativo permanecieron en el estudio y fueron seguidos para permitir el análisis por intención de tratar. Seguimiento: Los pacientes fueron evaluados basalmente, intraoperatoriamente, antes del alta, a los 3, 6, 12, 18 y 24 meses y posteriormente cada año.

Diseño Seguimiento Basal Intraoperatorio 3,6,12,18,24 meses Anualmente Seguimiento: Los pacientes fueron evaluados basalmente, intraoperatoriamente, antes del alta, a los 3, 6, 12, 18 y 24 meses y posteriormente cada año. No hubo perdidas en el seguimiento y finalmente fueron analizados por estratos y también se realizó un análisis con el global de los pacientes comparando a los pacientes que recibieron Coapsys vs. Pacientes del grupo control de ambos estratos.

1. Reducción de la IM (hipótesis de eficacia) Objetivos Objetivos primarios: 1. Reducción de la IM (hipótesis de eficacia) Hipótesis de seguridad: 2. Mortalidad por cualquier causa 3. Eventos adversos primarios (PAEs) Muerte/ACV/IAM/Reintervención/Fallo mecánico del dispositivo Objetivo secundario: Clase funcional NYHA

Características basales No hubo diferencias en cuanto a edad, FEVI, Peso ni grado de IM en ninguno de los dos estratos.

Características basales En el estrato de reparación mitral la única diferencia en cuanto a características basales fue el mayor número de mujeres en el grupo de tratamiento, es decir en el grupo de Coapsys.

Características basales En lo que si hubo diferencias como es lógico fue en la necesidad de circulación extracorporea, utilizada en todos los pacientes del grupo de anuloplastia y solo en un 31% de los pacientes del grupo de Coapsys.

Características basales En el estrato de CABG aislada no hubo diferencias entre grupos.

Características basales En el estrato de CABG aislada no hubo diferencias entre grupos.

Seguimiento El estudio terminó prematuramente por falta de financiación por parte del sponsor. Reclutamiento 149 pacientes estrato de reparación. Tamaño preespecificado “first look” 150 pacientes. El tamaño preespecificado por la FDA para “first look” (primera evaluación) era de 150 pacientes en el estrato de reparación mitral. Cuando se detuvo el estudio se habían randomizado 149. Los siguientes análisis se habían establecido con 200 y 250 pacientes. Seguimiento: media 28,3 meses; mediana 27,2 meses

Supervivencia Supervivencia a 2 años 87% Coapsys vs. 77% Control El análisis por intención de tratar de todos los pacientes mostró un beneficio del tratamiento con Coapsys con una supervivencia a los dos años del 87% en comparación con el 77% en el grupo control (RR: 0.421; 95% [IC]: 0.200 a 0.866, log-rank test; p 0. 038). A los dos años hubo 18 muertes en el grupo control y 10 en el grupo de tratamiento. El análisis según tratamiento de todos los pacientes confirmó el beneficio en la supervivencia a 2 años en el grupo de Coapsys (89% Coapsys; control, 76%) (RR: 0.378; 95% IC: 0.174 to 0.824; log-rank test; p 0.020). El análisis según tratamiento realizado mostró similares beneficios en la supervivencia a 2 años. Supervivencia a 2 años 87% Coapsys vs. 77% Control

Supervivencia libre de eventos primarios mayores PAEs Análisis por intención de tratar de supervivencia libre de eventos adversos primarios mostró que esta fue significativamente mayor en el grupo de Coapsys (63% grupo control vs 76% Coapsys). La mayor parte de los PAEs ocurrieron en el periodo perioperatorio temprano donde las curvas se separan. El análisis según tratamiento realizado mostró similares beneficios en la supervivencia libre de eventos mayores. Asimismo el modelo de Cox con el tratamiento y el sexo mostró que la supervivencia libre de eventos fue mayor también en el grupo de mujeres. Supervivencia libre de eventos primarios mayores 76% Coapsys vs. 63% Control

Resultados Log-rank test p-value (log-rank test) RR Coapsys/Control (IC 95%) RR sexo (mujer/hombre)(IC95%) Supervivencia global (IT) 4.30 0.038 0.421 (0.200, 0.886) 1.83 (0.852, 3.92) Supervivencia global (ST) 5.41 0.020 0.378 (0.174, 0.824) 1.79 (0.838, 3.80) Sup libre de PAE (IT) 5.22 0.022 0.461 (0.258, 0.825) 1.80 (0.978, 3.33) Sup. libre de PAE (ST) 6.80 0.0091 0.427 (0.236, 0.773) 1.74 (0.953, 3.18) Sup libre de DSMIR (IT) 5.50 0.019 0.372 (0.185, 0.749) 2.34 (1.16, 4.71) Análisis por intención de tratar de supervivencia libre de eventos adversos primarios mostró que esta fue significativamente mayor en el grupo de Coapsys (63% grupo control vs 76% Coapsys). El análisis según tratamiento realizado mostró similares beneficios en la supervivencia libre de eventos mayores. Asimismo el modelo de Cox con el tratamiento y el sexo mostró que la supervivencia libre de eventos fue mayor también en el grupo de mujeres.

CABG + Reparación mitral Resultados CABG + Reparación mitral CABG Aislada RR Coapsys/Control (IC 95%) RR sexo (mujer/hombre) (IC95%) Supervivencia 0.505 (0.236, 1.08) 1.68 (0.753, 3.73) NA 6.48 (0.405, 104) Sup. libre de PAE 0.461 (0.250, 0.850) 1.69 (0.883, 3.24) 0.465 (0.071, 3.02) 3.24 (0.497, 21.1) Sup. libre de DSMIR 0.410 (0.201, 0.835) 2.18 (1.06, 4.49) Análisis por intención de tratar de supervivencia libre de eventos adversos primarios mostró que esta fue significativamente mayor en el grupo de Coapsys (63% grupo control vs 76% Coapsys). El análisis según tratamiento realizado mostró similares beneficios en la supervivencia libre de eventos mayores. Asimismo el modelo de Cox con el tratamiento y el sexo mostró que la supervivencia libre de eventos fue mayor también en el grupo de mujeres.

Resultados Control N= 83 (%) Coapsys N = 82 (%) Muerte 22 (26.5) 11 (13.4) ACV 5 (6.0) 3 (3.7) IAM 0 (0) Reintervención por causa cardíaca 14 (16.9) 9 (11.0) Reintervención por disfunción valvular 1 (1.2) 2 (2.4) Fallo del dispositivo Implante de DAI 8 (9.6) 10(12.1) El 73% de muertes en cada grupo fueron cardíacas.

Resultados Reducción DTDVI Mejoría NYHA ≥ 1 6.0 a 5.4 Coapsys vs. 5.9 a 5.6 Control (p=0.02) Mejoría NYHA ≥ 1 1 año. 70,6% Coapsys vs. 65.9% Control (p=NS) 2 años. 79,4% Coapsys vs. 72.0% Control (p=NS) En el estrato de reparación hubo una reducción del grado de IM en ambos grupo pero mayor en el grupo control Reducción de 2 grados de IM o IM grado ≤1 a los 2 años 66.7% Coapsys vs. 92% Control (p=0.02)

Coapsys + CABG  Mayor supervivencia y menos PAEs Discusión Coapsys + CABG  Mayor supervivencia y menos PAEs Implante de bajo riesgo. Menos invasivo sin bomba  Mayor % de PAEs grupo control periodo perioperatorio temprano Remodelado positivo VI. Reducción estrés parietal.  Anuloplastia: remodelado base del VI. Mayor ↓ IM  Coapsys: remodelado global y progresivo VI. Mayor ↓ VTDVI. En la discusión los autores concluyen que los resultados de su estudio demuestran que los pacientes sometidos a una estrategía de remodelado ventricular con el dispositivo Coapsys en combinación con CABG presentaron una mayor supervivencia y una menor tasa de eventos adversos. Entre las explicaciones que los autores cabe destacar que la mayor parte de los PAEs del grupo control ocurrieron en el periodo perioperatorio temprano, y esto podría deberse a que el implante del Coapsys es de menor riesgo al ser menos invasivo y sin necesidad de extracorporea en comparación con la anuloplastia. La seguna hipótesis que esgrimen los autores es el efecto sobre la reducción del estrés parietal que genera el remodelado positivo global y progresivo del dispositivo Coapsys con una mayor reducción del VTDVI. La anuloplastia produce un remodelado en la base del ventriculo a nivel de anillo mitral asociandose a una mayor reducción del grado de IM pero no traduciéndose esto en una menor tasa de eventos.

¿Son los eventos del grupo control representativos? Discusión ¿Son los eventos del grupo control representativos?  Recientes publicaciones reparación mitral + CABG: 8% mortalidad perioperatoria/ 19% al año. ¿Estrategia alternativa sin reparación mitral?  Estudios CABG/ICP aislada vs. Reparación mitral + CABG No beneficio de estrategia conservadora. Dos preguntas surgen cunado se interpretan estos datos: Son los eventos del grupo control representativos? Su respuesta es que si. Recientes publicaciones de reparación mitral + CABG han reportado una mortalidad perioperatoria del 8% y una mortalidad al año del 19%. Podría una estrategia alternativa sin reparación mitral aportar menor mortalidad? Según los autores esta estrategia no está avalada por la literatura actual. Los estudios que han tratado de comprara estrategias de ICP o CABG aislada en comparación con CABG+reparación mitral no han demostrado ningún beneficio de la estrategia de revascularización aislada.

Estudio terminado prematuramente Limitaciones Estudio terminado prematuramente  Tamaño mínimo para “first look” con resultados significativos Exclusión pacientes con FEVI < 25%  Elevada mortalidad precoz. La principal limitación del estudio según los autores que este fue terminado prematuramente. Sin embargo alcanzó el numero mínimo necesario según el diseño para un primer análisis preliminar en el que tanto en el realizado por intención de tratar como el realizado según el tratamiento recibido los resultados fueron significativos y concordantes. En segundo lugar se excluyeron a pacientes con FEVI < 25%. Esto se realizó para limitar la elevada mortalidad precoz de estos pacientes lo que podría limitar el poder discriminatorio del estudio. Por último comentan que el laboratorio de imagen no fue ciego. Laboratorio de imagen no ciego

Conclusión  Procedimiento menos invasivo Nueva técnica de remodelado ventricular sin bomba para la IM isquémica MAYOR SUPERVIVENCIA  Procedimiento menos invasivo  Menos complicaciones periprocedimiento  Reducción directa estrés parietal VI