Carcinoma de Mama de Tipo Basal FEDERACIÓN DE ANATOMÍA PATOLÓGICA DE LA REPÚBLICA MEXICANA GRUPO DE PATOLOGOS DEL NOROESTE
Reunión Académica 2013 San Carlos Nuevo Guaymas, Sonora Carcinoma de Mama de Tipo Basal Dr. Med. Raquel Garza Guajardo, FIAC Hospital Universitario, UANL Monterrey, México

Cáncer de Glándula Mamaria Cáncer más frecuente y de mayor mortalidad en♁ en el mundo Afecta tanto países industrializados como en desarrollo Aumenta año con año en todos los países 1,150,000 casos nuevos cada año (Tasa 37.4) 411,000 muertes anuales (Tasa 13.2)

Tasa de incidencia estandarizada por edad/100,000 Cáncer de Mama Tasa de incidencia estandarizada por edad/100,000

CLASIFICACIÓN DE LAS NEOPLASIAS EPITELIALES DE LA GLANDULA MAMARIA Carcinoma de mama CLASIFICACIÓN DE LAS NEOPLASIAS EPITELIALES DE LA GLANDULA MAMARIA OMS 2003 Carcinoma ductal invasor de tipo no especificado Carcinoma lobular invasor Carcinoma tubular   Carcinoma cribiforme invasor Carcinoma medular  Carcinoma mucinoso Tumores neuroendocrinos   Carcinoma papilar invasor Carcinoma micropapilar invasor  Carcinoma apócrino   Carcinoma metaplásicos   Carcinoma rico en lípidos  Carcinoma secretor   Carcinoma oncocítico Carcinoma adenoideo quístico  Carcinoma de células acinares Carcinoma de células claras ricas en glucógeno Carcinoma sebáceo Clasificación según tipo histológico Grado de diferenciación TNM Punto de vista oncológico: Tumores positivos para receptores hormonales Tumores positivos para HER2 Triple negativos

Cáncer de Mama De cada 10 mujeres con cáncer de mama con ganglios negativos: 2 – 3 morirán independientemente del tipo de terapia adyuvante 7 sobrevivirán sin terapia adyuvante La adyuvancia prevendrá la mortalidad únicamente en 1 paciente Los factores pronósticos tradicionales no siempre reflejan adecuadamente la heterogeneidad inherente al cáncer de mama, lo que es evidenciado por las marcadas diferencias en el comportamiento observado en pacientes con un perfil clínico-patológico similar. Estudios de microarreglos de ADN →Clasificación molecular en subgrupos según expresión génica Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group. Effects of adjuvant tamoxifen and of cytotoxic therapy on mortality in early breast cancer. An overview of 61 randomized trials among 28,896 women. N Engl J Med. 1988;319:1681–1692 Perou CM, Sorlie T, Eisen MB, et al. Molecular portraits of human breast tumours. Nature. 2000;406:747–752

Genes expresados por subtipo de carcinoma de mama Tipo Basal CK 5 y 17, laminina Proteína 7 de unión de ácidos grasos RE ausentes Sobre-expresión de HER-2 ERBB2 y GRB7 RE bajos o ausentes Parecido a mama normal Baja expresión en genes luminales Genes expresados por tejido adiposo Otros tipos celulares no epiteliales Células basales Luminal A Gen Erα, proteína de unión 3-GATA, proteína de unión 1 X-box, factor 3 trefoil, factor nuclear de hepatocitos 3α, regulador de estrógenos LIV-1 Luminal B Baja/moderada expresión de genes luminales específicos incluyendo el grupo RE Sorlie T, Perou CM, et al. Gene expression patterns of breast carcinomas distinguish tumor subclasses with clinical implications. Proc Natl Acad Sci U S A. 2001;98:10869.

Clasificación molecular de los tumores de la glándula mamaria LUMINAL A LUMINAL B NORMAL HER-2 BASAL La variación en el índice de crecimiento, en la actividad de vías de señalización específica y en la composición celular de los tumores se ve reflejada en su variación correspondiente a la expresión de un subgrupo de genes. ROSS S, et al. CommercializedMultigene Predictors of Clinical Outcome for Breast Cancer. The Oncologist 2008;13:477

Inmunorreactividad del epitelio normal de la glándula mamaria Células luminales CK7, CK8, CK18, CK19 Células basales CK5/6, CK14, CK17, p63, AML Células mioepiteliales CK5, CK14, CK17, AML, Calponina, p63 CK 19 p63 CK 5

IHQ de subgrupos celulares fisiológicos y CA invasor Korsching E, Jeffrey SS, et al. Basal carcinoma of the breast revisited: an old entity with new interpretations. J Clin Pathol 2008;61:553–560.

Modelos histogenéticos: Carcinoma Basal Teoría de origen en línea celular Hipótesis de la célula madre Korsching E, Jeffrey SS, et al. Basal carcinoma of the breast revisited: an old entity with new interpretations. J Clin Pathol 2008;61:553–560.

Múltiples estudios han demostrado que los subtipos Luminal A y Basal se asocian con diferentes factores de riesgo, carácterísticas clinico-patológicas, respuesta a agentes terapéuticos y curso clínico. La clasificación parece tener limitaciones… ¿solo 3 grupos deben ser identificados? ER–/HER2–, HER2+, and ER+/HER2– (tipos basal, Her2, y luminal A/B) El subtipo luminal ER+/HER2– constituye un continuo de tumores más que un verdadero subtipo La identificación de luminal A, luminal B, parecido a mama normal y Her-2 también dependen del método bioinformático empleado El tipo basal parece comprender un grupo de tumores diferente de los carcinomas ER+ y Her-2 Al parecer, el tipo basal es la única clase que puede ser realmente identificado a través de diferentes sets, plataformas y metodologías, esto provee evidencia adicional para sostener el concepto de que este subtipo representa un espectro de lesiones. Wirapati P., Sotiriou C., Kunkel S., et al: Meta-analysis of gene expression profiles in breast cancer: toward a unified understanding of breast cancer subtyping and prognosis signatures. Breast Cancer Res  2008; 10:R65. Weigelt B., Baehner F.L., Reis-Filho J.S. The contribution of gene expression profiling to breast cancer classification, prognostication and prediction: a retrospective of the last decade. J Pathol  2010; 220:263-280

Diaz et al. Triple Negative Breast Carcinoma and the Basal Phenotype: Interacción entre carcinomas relacionados a BRCA-1, triple negativos, y fenotipo basal Diaz et al. Triple Negative Breast Carcinoma and the Basal Phenotype: From Expression Profiling to Clinical Practice. Adv Anat Pathol 2007;14:419

Presentación clínica Prevalencia estimada de 6 a 27% de los CAs de mama La mayoría de los estudios occidentales con prevalencia de 12 – 17% Jóvenes y pre-menopáusicas 19% menores de 40 años Más comunes en afroamericanas e hispanas Alta prevalencia en algunas formas de cánceres hereditarios 70-75% de los desarrollados en mutaciones de BRCA1 40% de los originados en mutaciones de PALB2 Dependiendo de la cohorte analizada y de la definición usada Kennecke H., Yerushalmi R., Woods R., et al: Metastatic behavior of breast cancer subtypes. J Clin Oncol  2010; 28:3271-3277. Badve S., Dabbs D.J., Schnitt S.J., et al: Basal-like and triple-negative breast cancers: a critical review with an emphasis on the implications for pathologists and oncologists. Mod Pathol  2011; 24:157-167. Tischkowitz M., Xia B.: PALB2/FANCN: recombining cancer and Fanconi anemia. Cancer Res  2010; 70:7353-7359

Carcinoma Triple Negativo con Fenotipo Basal Biología agresiva Pacientes más jóvenes Carecen de blancos terapéuticos efectivos 15% de los cánceres de mama 25% de los tumores de alto grado Metástasis cerebrales y pulmonares ↑ expresión de CK basales Ausencia o ↓ de RE, RP y Her-2 Expresión de EGFR y/o c-kit Mutaciones de BRCA1 frecuentes Haup B et al. Basal-like breast carcinoma. Arch Pathol Lab Med.2010;134:130 Díaz L et al. Adv Anat Pathol 2007;14:419-430 Fadare O, Tavassoli F. Adv Anat Pathol 2007;14:358-373

Carcinoma tipo basal Morfología Ca.ductal infiltrante Patrón sólido, grado histológico y nuclear alto, +++ mitosis, necrosis geográfica, cicatríz central Pequeño % de CAID y ausencia de hiperplasia atípica Ca.medular atípico Borde expansivo, patrón sincitial, infiltrado linfocítico +/- Características metaplásicas Escamoso, fusocelular, productor de matríz * Sobreposición de morfología entre tipos basal y sobreexpresión de Her-2 Livasy CA et al. Mod Pathol 2006;19:264 Dabbs DJ et al. Mod Pathol 2006; 19:1506 Haupt B et al. Arch Pathol Lab Med 2010;134:130

Algoritmo para la identificación de carcinomas de tipo basal Carcinoma invasor de mama ¿Subtipo morfológico especial? Tipo especial de carcinoma SI NO Carcinoma ductal NOS NO Grado alto NO SI NO SI IHQ basal Características morfológicas de tipo basal SI NO RE+ RP+ Modificado de : Joy Winter. Morphological and immunophenotypic analysis of basal-like carcinoma of the breast. Bioscience Horizons 2008;1:19 SI Carcinoma tipo basal

- + Inmunofenotipo Basal RE, RP, Her2-neu Proteínas Estructurales: CK5/6, CK14, CK17 Receptor de tirosin-quinasa: EGFR, C-Kit MAC: P-Cadherina Proteínas mioepiteliales: AML, Calponina Supresores tumorales: p53 CK 5/6 EGFR p53

Biomarcadores asociados con carcinomas triple negativos y fenotipo basal Proteínas estructurales CK5, 14, 17, vimentina Proteínas mioepiteliales Calponina, CD10, S-100, AML Motilidad celular/adhesión Laminina 5, α6B4 integrina, MMP14, fascina, P-cadherina Proteína relacionadas a células progenitoras P63, nestina Receptores de tirosin-quinasa KIT, EGFR, MET Supresores tumorales P53, NGFR, maspina, 14-3-3δ Inhibición de la apoptosis αB-cristalina Mediador de angiogénesis VEGF Transporte de membrana Caveolina 1 Regulación del ciclo celular Ciclina E Relacionado con funciones endócrinas GABA Multifuncional TGRF-β Adv Anat Pathol 2007;14:419–430

Carcinomas de tipo basal Inmunofenotipo Citoqueratinas basales (5/6, 14, 17) CK 5/6 en + del 70% CK 14 42% Algunos con diferenciación mioepitelial: AML, CD10, p63 CK luminales (7, 8/19, 19) + hasta en el 84% EGFR 45-75% Solo 5% de los no basales p53 + 50% Cadherina-P en 83% p63 en 55% C-kit + en alto % Subtipos luminales negativos para cad-P (80%) y P63 (85%) CK 5/6 Kim MJ et al. Hum Pathol 2006;37:1217 Livasy CA et al. Mod Pathol 2006;19:264

Carcinomas de tipo basal Inmunofenotipo No concenso general Con solo CKs basales Casi el 50% se pierden Una parte de CA que expresan Her-2 serían mal clasificados HER1 = EGFR Dabbs DJ. Mod Pathol 2006;19:1506 Nielsen TO. Clin Cancer Res 2004;10:5367

Carcinoma Triple Negativo 40 casos 21 (52.5%) con fenotipo basaloide 15 ductal convensional 5 metaplásicos 1 papilar infiltrante 16 (76%) EGFR + P63 positivo en 21.6% 30% con metástasis al momento del dx o en el curso del tx

CK 5/6 EGFR P63

Pronóstico Datos de pronóstico basados en niveles de expresión de genes relacionados a proliferación -MammaPrint, Oncotype DX, Genomic Grade Index- no son apropiados para pacientes con triple negativos y para tipo basal Ambos con altos índices de proliferación Grado histológico tampoco tiene significado px Ki67 aún no determinado Tampoco relación entre tamaño y estatus de los ganglios Tamaño tumoral predice tiempo de recurrencia más que sobrevida No son informativos Reis Filho J.S., Weigelt B., Fumagalli D., Sotiriou C.: Molecular profiling: moving away from tumor philately. Sci Transl Med  2010; 2:47ps3. Sotiriou C., Pusztai L.: Gene-expression signatures in breast cancer. N Engl J Med  2009; 360:790-800 Foulkes W.D., Grainge M.J., Rakha E.A., et al: Tumor size is an unreliable predictor of prognosis in basal-like breast cancers and does not correlate closely with lymph node status. Breast Cancer Res Treat  2009; 117:199-204

Pronóstico No todos los Ca. Tipo Basal tienen un curso clínico agresivo 60% de los tratados con quimio-Tx convencional están vivas a los 5 años de seguimiento Ca. Adenoideo-quístico y secretorio son tumores triple negativo y fenotipo basal y de curso clínico indolente Foulkes W.D., Smith I.E., Reis-Filho J.S.: Triple-negative breast cancer. N Engl J Med  2010; 363:1938 Tan D.S., Marchio C., Jones R.L., et al: Triple negative breast cancer: molecular profiling and prognostic impact in adjuvant anthracycline-treated patients. Breast Cancer Res Treat  2008; 111:27

Carcinomas de tipo basal IHQ y pronóstico 653 carcinomas triple negativos Triple panel de CK14, 34βE12, p63 → 84% son de tipo basal Marcadores biológicos individuales con impacto pronóstico: CD117+ asociado a impacto adverso en sobrevida libre de enfermedad y global AML + asociada a incremento de sobrevida libre de enfermedad CK17+ impacto adverso en sobrevida libre de enfermedad ¿Futuras dianas terapéuticas? Thike AA et al. Triple negative breast cancer: outcome correlation with immunohistochemical detection of basal markers. Am J Surg Pathol. 2010;34(7):956-64.

Carcinomas de tipo basal Pronóstico y posibles dianas terapéuticas P16+ → rol en pronóstico adverso Bohn OL et al. p16INK4a expression in basal-like breast carcinoma. Int J Clin Exp Pathol. 2010;3(6):600-7 FoxC1 Biomarcador específico de tipo basal Expresión elevada asociada con alta incidencia de metástasis cerebrales Ray PS et al. FOXC1 is a potential prognostic biomarker with functional significance in basal-like breast cancer. Cancer Res. 2010;70(10):3870-6 FoxC1 factor de transcripción. Factor de crecimiento transformante beta, estudio in vitro con bloqueadores TGF beta → rol en metástasis pulmonares y óseas Ganapathy V et al. Targeting the Transforming Growth Factor-beta pathway inhibits human basal-like breast cancer metastasis. Mol Cancer. 2010;9:122

Carcinoma de tipo basal Conclusiones No reflejan un grupo aislado y biológicamente uniforme de cáncer de mama La mayoría de los estudios con curso clínico agresivo y pronóstico adverso Criterios para diagnóstico no completamente estandarizados Combinación de características morfológicas e inmunofenotípicas Requieren mayores estudios y desarrollo de blancos terapéuticos