Respuesta Inmune y Trasplante Prof. Dr. Iván Palomo G. Depto. de Bioquímica Clínica e Inmunohematología Facultad de Ciencias de la Salud Universidad de Talca Diseño gráfico: Mauricio Poblete B.

Trasplante: Epidemiología (Chile)

Definiciones Trasplante: Proceso de tomar células, tejidos u órganos (trasplante o injerto) de un individuo y colocarlo, generalmente, en otro individuo. Donante: Individuo que proporciona el injerto. Receptor: Individuo que recibe el injerto.

Tipos de trasplante Autólogo o autotrasplante Singeneico Alogénico Xenogeneico o xenotrasplante

Tipos de trasplantes Trasplante autólogo o autotrasplante: Injerto trasplantado en el mismo individuo del cual se obtuvo. Trasplante singenéico: Injerto trasplantado entre individuos genéticamente idénticos o singeneicos

Tipos de trasplantes (cont.) Trasplante alogénico o alotrasplante: Trasplante efectuado entre individuos genéticamente diferentes, pero que pertenecen a la misma especie. La mayoría. Aloantígenos: las moléculas que son reconocidas como extrañas por el sist. inmune del receptor en los alotrasplantes. Linfocitos y anticuerpos alorreactivos: Reconocen aloantígenos.

Tipos de trasplantes (cont.) Trasplante xenogeneico o xenotrasplante: Injerto entre individuos de especies diferentes. Xenoantígenos : Moléculas, en los xenotrasplantes, que son reconocidas como extrañas por el SI del receptor. Linfocitos y Anticuerpos xenorreactivos: Reconocen xenoantígenos.

Alotrasplantes más comunes:

Alotrasplantes (cont). Transfusión de sangre, hemoderivados. Trasplante de médula ósea / Sangre de cordón

Alotrasplantes (cont). En aumento: Páncreas, Intestino y Pulmóm.

SI rechaza los aloinjertos RI del receptor a los aloantígenos. Muy intensa. Una de las principales barreras al éxito de los trasplantes. RI humoral y celular (LT: mayor importancia).

Moléculas MHC alogénicas. Presentación a las células T del receptor Dos vías: Presentación directa Presentación indirecta

Presentación directa Reconocimiento de moléculas MHC intactas expresadas en la membrana de CPA del donante (injerto). Similitud entre moléculas MHC intactas del injerto y del receptor.

Presentación Directa de moléculas MHC

Presentación indirecta Procesamiento de las moléculas MHC del donante por CPA del receptor y Presentación de los péptidos derivados de estas MHC alogénicas asociadas con las MHC del receptor. Moléculas MHC del injerto son procesadas y presentadas como cualquier antígeno extraño.

Receptor

Presentación directa e indirecta de moléculas MHC del injerto por parte de LT del receptor. PRESENTACIÓN DIRECTA PRESENTACIÓN INDIRECTA CPA del donante CPA del receptor MHC del receptor MHC del donante péptido del donante péptido del MHC del donante Linfocitos T del receptor

Células que participan en el rechazo Células T CD4 y CD8 del receptor Reconocen moléculas MHC del injerto presentadas en forma Directa e Indirecta.

Células que participan en el rechazo (cont) CPA Receptor y Donante Células dendríticas: las más importantes. CPA-donante podrían migrar a los ganglios linfáticos donde activarían LT naive en forma directa. CPA-receptor pueden entrar al injerto y transportar los aloantígenos a los ganglios linfáticos y presentarlos a los LT por la vía indirecta.

Células que participan en el rechazo (cont) Células B receptor: Mecanismos que llevan a la producción de Alo Acs anti-moléculas MHC alogénicas, menos conocidas.

Mecanismos efectores del rechazo LT CD4, LT CD8 y AloAcs. Histopatología. Tiempo (después del trasplante en que se manifiesta rechazo). Mecanismos Rechazo hiperagudo, agudo y crónico

a) Rechazo hiperagudo Hemorragia y oclusión trombótica de la circulación del injerto. Ocurre en minutos u horas. Mediado por Acs preexistentes (IgM). Anti-Ags sistema sanguineo ABO Activan el Sistema del Complemento Daño endotelial y trombosis intravascular del injerto. No debiera suceder. Donantes y receptores deben tener grupo sanguineo compatible. Anti - moléculas MHC. Anti - Ags endoteliales.

b) Rechazo agudo Injuria vascular y parenquimatosa del injerto. Mediada por células T, macrófagos y Acs. LT CD8+ activadas: Lísis directa de las células del injerto. LT CD4+ activadas: citoquinas que reclutan y activan células inflamatorias (causan necrosis) Acs pueden participar. Después de la primera semana de efectuado el trasplante. Células endoteliales: blanco importante.

c) Rechazo crónico Fibrosis con pérdida de las estructuras normales de los órganos. Período de tiempo prolongado (6-12 meses). Arterioesclerosis acelerada. Forma especializada de Hipersensibilidad retardada. Linfocitos activados inducen a los mácrofagos a secretar factores de crecimiento de las células musculares.

Rechazo al trasplante: órganos necróticos

Rechazo: Prevención y tratamiento Trasplante entre individuos con la mayor semejanza HLA posibles (Minimizar la intensidad de la RI alogénica). ESTRATEGIAS Inmunosupresores

Inmunosupresión. Azatioprina Ciclofosfamida (antagonista inmunofilias) (antiproliferativo)

Inmunosupresores más selectivos No deprimen toda la RI Inmunosupresores más selectivos No deprimen toda la RI. Principalmente a las células estimuladas por los Ags. alogénicos.) Ciclosporina A La más usada Inhibe la transcripción del gen de IL-2. Induce síntesis de TGF- (citoquina imunosupresora).

Inmunosupresores más selectivos (cont): FK 506 Mofetil Rapamicina FK – 506 Acs. monoclonales Anti-CD3 (OKT3) Anti-CD-25 Bloquea la unión de la IL-2 a su receptor.

Anti-inflamatorios Corticoides Bloquea la síntesis y secreción de factores solubles por macrófagos. Citoquinas (TNF e IL-1) Prostaglandinas Metabolitos del oxígeno Oxido nítrico.

Alotrasplantes Sobrevida actual: 90% (año). Inmunosupresión por largo tiempo: Para evitar la Enfermedad de injerto contra huesped. Aumento de la susceptibilidad a infecciones y tumores oportunistas.

Trasplante de Médula Ósea (MO) Trasplante de MO, requiere intensa inmunosupresión preparatoria. En enfermedades hematológicas (Leucemias, Anemia aplástica, etc.). Enfermedad de Injerto Versus Huésped (Graft-Versus-Host-Disease; GVHD). Respuesta de los linfocitos de la MO donante contra los aloAgs del receptor.

Selección de donantes Evitar rechazo hiperagudo: Compatibilidad de grupo ABO (donantes / receptor). “Cross matching” Pesquizar Acs preformados en receptor en contra Ags del donante. Suero receptor (¿Acs?) + células donante + complemento. Si Acs (+) = lisis celular.

Selección de donantes (cont) Tipificación HLA B2 A2 B1 A1 A B LMP-2 LMP-7 TAP1 TAP2 B3 B9 C4A C4B Bf C2 HSP70 TNFα TNFβ MICB MICA C E H G F DP DM DQ DR REGIÓN DE CLASE II REGIÓN DE CLASE III CLASE I ORGANIZACIÓN GENÉTICA DEL COMPLEJO MHC HUMANO Microlinfocitotoxidad en placa (técnica de Terasaki). Biología molecular Busca la mayor identidad entre las moléculas HLA del donante y receptor. De mayor relevancia: Ag HLA-A, -B y -DR.

Adicionales

Trasplante: Epidemiología Mundial. Austria 23,3 Bélgica 21,6 Portugal 20,2 Francia 17,8 Italia 17,6 Finlandia 17,0 Noruega 14,4 UK + Irlanda 13,5 Suiza 13,2 Dinamarca 12,9 Alemania 12,8 Suecia 12,1 Holanda 11,7 Polonia 11,6 Eslovenia 11,5