Patogénesis y Nuevos avances en el tratamiento del Asma

El Asma es una enfermedad pulmonar con las siguientes características: Inflamación crónica de la vías aéreas Obstrucción de vías aéreas, que por lo general es reversible ya sea de manera espontánea o en respuesta al tratamiento Hiperrespuesta de la vías aéreas a una variedad de estímulos

Epidemiología El asma afecta aproximadamente un 12% de la población La prevalencia tiende a incrementarse La mortalidad es poco frecuente El asma es una enfermedad con una variedad de factores predisponentes y que la exacerban

Causas de obstrucción de las vías aéreas Contracción del músculo liso de las vías aéreas ( broncoespasmo ) Edema

Causas de obstrucción de las vías aéreas Hipersecreción de moco Cambios crónicos de adaptación: • Hipertrofia y/o hiperplasia del músculo liso de las vías aéreas •Depósito de colágena por abajo de la membrana basal

Patogénesis del Asma La inflamación es característica prominente en la vías aéreas del paciente asmático El origen de la inflamación puede ser o no de origen alérgico La infiltración eosinofílica es una característica que define la inflamación asmática

Mecanismos en el asma Mastocito Producción IgE linfocito B Alergeno Contracción del músculo liso • Síntomas inmediatos • Sibilancias episódico Inflamación Síntomas crónicos Hiperrespuesta bronquial Histamina, leucotrienos Mastocito Producción IgE linfocito B Alergeno IL-4 Eosinófilo Leucotrienos linfocito T IL-5 Proteínas básicas Fuente: Asma- Mecanismos básicos y manejo clínico

Factores de riesgo para desarrollar Asma Predisponentes • Atopia • Genética Causales • Alergenos dentro de la casa (ácaros, cucarachas, etc.) • Alergenos externos (pólenes, hongos, etc.) • Sensibilizadores ocupacionales • Infecciones virales Contribuyentes • Infecciones respiratorias, bajo peso al nacer • Contaminación, tabaquismo

Factores que desencadenan un episodio asmático Exposición al alergeno Infecciones respiratorias Ejercicio e hiperventilación Conservadores y aditivos Alimentos, fármacos, químicos Emociones Cambios climáticos / contaminantes Aspiración de substancias irritantes

Diagnóstico de Asma Síntomas Disnea, sibilancias, sensación de opresión torácica, tos Interrupciones nocturnas del sueño Ataques recurrentes relacionados con factores específicos que la desencadenan Respuesta al tratamiento específico para el asma

Diagnóstico de Asma Mediciones de la función pulmonar Mayor respuesta de la vías aéreas a ciertos estímulos • Prueba de reto con metacolina y/o histamina • Prueba de reto con ejercicio • En los niños los flujos dependen del esfuerzo

Tratamiento del Asma Metas para los pacientes Eliminar síntomas Mejorar la función pulmonar Restaurar la calidad de vida Tolerancia al ejercicio Productividad Evitar exacerbaciones Evitar efectos adversos de los medicamentos Régimen terapéutico manejable

Lineamientos del manejo del Asma Diagnóstico en base a valoración de síntomas y objetivos Grado de severidad Leve Moderada Grave Control ambiental y educación Inhalación de Agonistas ß2 PRN Corticosteroides inhalados Modificadores Leucotrienos

1997 NHLBI / OMS pautas para el tratamiento del Asma Paso 4 Medicamento Paso 3 Estado Clínico Paso 2 Paso 1 Paso 1 - Asma intermitente Paso 2 - Asma persistente leve Paso 3 - Asma persistente moderada Paso 4 - Asma persistente severa

Tratamiento farmacológico del Asma 1. Los que “alivian” ( Tx. Sintomático) 2. Los que controlan Antiinflamatorios: -Esteroides, -Inh. de la degranulación del mastocito -Modificador de Leucotrienos.

Tratamiento del Asma Fármacos que alivian Agonistas ß2 de corta duración Anticolinérgicos

Tratamiento del Asma Fármacos que controlan Corticosteroides sistémicos Corticosteroides inhalados Cromoglicato y nedocromil Metilxantinas de larga duración Agonistas ß de larga duración

Tratamiento del Asma Nuevas terapias Antagonistas de receptores de leucotrienos Inhibidores de la síntesis de leucotrienos

Evidencia de los leucotrienos como mediadores importantes del Asma Gran capacidad para producir edema, hipersecreción, obstrucción y broncoespasmos Gran capacidad para reclutar eosinófilos en la vías aéreas Recuperación de leucotrienos de la vías aéreas en asmáticos Mejoría del asma al bloquear los receptores CisLT1

Producción de leucotrienos Células mononucleares Fagocitos Macrófagos Basófilos A. ¿DONDE? Eosinófilos Neutrófilos Mastocitos Todas las cel. de la economía, excepto los eritrocitos. B ¿POR QUE? después de un estímulo específico IgE Complejos de IgG Endotoxinas Estímulos fagocíticos

Vías de producción de los leucotrienos ACIDO ARAQUIDONICO FLAP CO 5-LO PG, TX 5 HPETE LTA4 cisteinil leucotrienos LTC4 LTB4 LTD4 Broncoespasmo Edema Moco Quimiotaxis de neutrófilos LTE4

Acido araquidónico 5-lipoxigenasa 5 HPETE Leucotrieno A4 LTB4 LTC4 Inhibidores directos de la 5-lipoxigenasa o de la biosíntesis de leucotrienos 5 HPETE Leucotrieno A4 LTB4 LTC4 Antagonistas del receptor CisLT1 LTD4 Mediador de la inflamación y activación de los leucocitos LTE4 Mediadores de la broncoconstricción alérgica y producción de moco

Tipos de modificadores de leucotrienos Inhibidores de la 5-lipoxigenasa Directo (5-LO) o indirecto (FLAP) • Inhiben la formación LTB4, LTC4, LTD4 y LTE4 • Disminución de la excreción urinaria de LTE4 Antagonistas del receptor LT • Antagonistas selectivos, de alta afinidad del receptor CisLT1

Tratamiento del asma Pautas del NAEP (1997) Destacar la importancia de evitar desencadenantes, educación y tener un plan de acción Enfatizar el uso de compuestos antiinflamatorios como tratamiento de primera línea Subrayar la educación del paciente y la relación médico-paciente

Tratamiento escalonado del asma 1997 pautas del tratamiento del asma del NHLBI Paso 1 Paso 2 Paso 3 Paso 4 2

1997/2004 Pautas del tratamiento del asma Paso 1- Asma intermitente leve SÍNTOMAS Síntomas ocasionales <2x por semana Exacerbaciones ocasionales Síntomas nocturnos <2x por mes Asintomático con función pulmonar normal entre exacerbaciones VEF1 > 80% PEF variabilidad <20% TRATAMIENTO Agonistas ß corta duración – prn Modificador de leucotrienos 1 2 3 4

Guías del Tratamiento para el Asma Paso 2- Asma Leve Persistente SINTOMAS Sx >2x semana pero <1x por día Exacerbaciones pueden afectar actividad y sueño Sx nocturnos > 2x al mes VEF1 > 80% pronosticado PEF variabilidad 20 -30% TRATAMIENTOS Agonista ß - prn Esteroide inhalado (dosis baja), cromolín o nedocromil Broncodilatador de acción prolongada Modificador de leucotrienos Teofilina LL 1 2 3 4

Guías del Tratamiento para el Asma Paso 3- Asma Moderada Persistente SINTOMAS Síntomas diarios Exacerbaciones afectan actividad Exacerbaciones >2x/semana pueden durar días Sx nocturnos > 1x/semana Uso diario de agonistas beta de corta duración VEF1 >60% y <80% pronosticado PEF - variabilidad> 30% TRATAMIENTOS Agonistas ß-prn Esteroide inhalado y agregar: Broncodilatador de acción prolongada o teofilina para síntomas nocturnos Modificadores de Leucotrienos 1 2 3 4

Tratamiento del asma Nuevas Expectativas Anti IgE (anticuerpo monoclonal)