PERSONALIZANDO EL TRATAMIENTO EN TNEP. Definiendo una secuencia óptima SESIÓN 18 TUMORES DIGESTIVOS II: TUMORES PANCREÁTICOS Dra Paula Jimenez Fonseca SºOncología Médica. Hosp Univ Central Asturias. Oviedo

OPTIMIZANDO TRATAMIENTO EN TNEP Localización: páncreas vs intestino Índice proliferativo/agresividad: Ki67/SLP Extensión tumoral: hígado y resecabilidad Fármacos antidiana: ASS, sunitinib, everolimus EFICACIA: evaluación de respuesta: ¿RECIST? SECUENCIA y sinergismo MANEJO DEL FÁRMACO: dosis y mantenimiento

Sunitinib, Pazopanib, Sorafenib AMG 479 HER1,2-3 VEGF Bevacizumab Pertuzumab Erlotinib Sunitinib, Pazopanib, Sorafenib C-MET AMG706 Dovitinib Cabozantinib INC280 GDC0980 LY3039478 SSA Pasireotide BYL719 BKM120 pS6K LDE225 Everolimus Temsirolimus MEK162 CDK4/CDK6 BEZ235 LY2584702 MK-2206 Palbociclib Temozolomide Modified from Capdevila J, et al. Cancer Discovery 2011

OPTIMIZANDO TRATAMIENTO EN TNEP Localización: páncreas vs intestino Índice proliferativo/agresividad: Ki67/SLP Extensión tumoral: hígado y resecabilidad Fármacos antidiana: ASS, sunitinib, everolimus EFICACIA: evaluación de respuesta: ¿RECIST? SECUENCIA y sinergismo MANEJO DEL FÁRMACO: dosis y mantenimiento

1. OPTIMIZANDO TRATAMIENTO EN TNEP

1. OPTIMIZANDO TRATAMIENTO EN TNEP SLP: 11.4 m RO: 9.3% Sunitinib Estudio de Raymond y col: Sunitinib7 37.5 mg/día vo vs placebo en TNEP bien diferenciados en progresión. Nº: 171 pacientes (cierre prematuro por eficacia antes de alcanzar tamaño muestral). SLP: 11.4 meses, HR: 0.42, p<0.001. Respuestas: 9.3%.

1. OPTIMIZANDO TRATAMIENTO EN TNEP SLP: 11.4 m RO: 9.3% SLP: 11 m RO: 4.8% Everolimus Nº: 410 pacientes. SLP: 11.0 meses, HR: 0.35, p<0.001. Respuestas: 5%.

1. OPTIMIZANDO TRATAMIENTO EN TNEP 204 ptes. Octreoscan G≥2 (escala Krenning) No: IFN, QT, TAE en 6 m previos 45% TNEP SLP en pancreáticos: 12.1m placebo, 29.7m lanreotide p=0.064 HR=0.58 [IC95%: 0.3-1.04] Análogos Somatostatina ASS

1. OPTIMIZANDO TRATAMIENTO EN TNEP ESQUEMA Nº RR (%) SLP (meses) SG (meses) Toxicidad G3-4 PUBLICACIÓN 5FU + Estreptozotocina 33 45* 6.9 16.8 >41% Moertel, 1992 Estudio fase III Doxorrubicina + Estreptozotocina 36 69* 20 26.4 >nefro y leuco Capecitabina + Temozolamida 30 80 MGMT- 18 92% 2a 12% Strosberg, 2009

OPTIMIZANDO TRATAMIENTO EN TNEP Localización: páncreas vs intestino Índice proliferativo/agresividad: Ki67/SLP Extensión tumoral: hígado y resecabilidad Fármacos antidiana: ASS, sunitinib, everolimus EFICACIA: evaluación de respuesta: ¿RECIST? SECUENCIA y sinergismo MANEJO DEL FÁRMACO: dosis y mantenimiento

Análogo Somatostatina 2. OPTIMIZANDO: Ki67 - SLP Sunitinib Everolimus Análogo Somatostatina Quimioterapia: Platino + VP16 204 ptes. Ki67 1-19 Ki67 >20%

Análogo Somatostatina 2. OPTIMIZANDO: Ki67 - SLP Supervivencia libre progresión: precisión, predictor Quimioterapia Sunitinib Everolimus Análogo Somatostatina 204 ptes. Ki67 1-19 Ki67 >20%

OPTIMIZANDO TRATAMIENTO EN TNEP Localización: páncreas vs intestino Índice proliferativo/agresividad: Ki67/SLP Extensión tumoral: hígado y resecabilidad Fármacos antidiana: ASS, sunitinib, everolimus EFICACIA: evaluación de respuesta: ¿RECIST? SECUENCIA y sinergismo MANEJO DEL FÁRMACO: dosis y mantenimiento

3. OPTIMIZANDO: extensión y resecabilidad Resecables LIMITADA AL HÍGADO Irresecable T. locales hepáticas: embolización: TAE, TACE radioembolización ablativas: radiofrecuencia crioablación Resecable ENFERMEDAD EXTENSA Irresecable Radionúclidos: Estado general Fx renal, hematológica Accesibilidad Carecen ensayo clínico

4. OPTIMIZANDO: nuevas dianas 4. Fármacos antidiana: ASS, sunitinib, everolimus EFICACIA: evaluación de respuesta: ¿RECIST? SECUENCIA y sinergismo MANEJO DEL FÁRMACO: dosis y mantenimiento

4.1 OPTIMIZANDO: eficacia Cambio en tamaño < con citostáticos que con QT. Más en TNEP: progresión lenta, muy vascularizados y heterogéneos. RECIST no adecuado para medir las respuestas a sunitinib. No recoge los cambios biológicos, en densidad, perfusión y necrosis. Dreyer C, ESMO 2012, Poster 1163 y Solis P, SEOM 2014, PD-254: Respuesta en TNEP con sunitinib: Choi: 75% (15% densidad y 10% tamaño), RECIST: <10%. TC con 2 fases RM

4.1 OPTIMIZANDO: eficacia- criterios CHOI

4.2 OPTIMIZANDO: secuencia Resistencia a anti-VEGFR, activación rutas alternativas mediadas por factores de crecimiento, FGF/FGFR, HGF/MET y TGFR-beta. mTOR interviene en esta cascada, everolimus buena alternativa a la progresión a sunitinib. Estudio Pazonet, Grande y col. ESMO2014: análisis de subgrupos mostraron un beneficio clínico y en SLP de pazopanib en 1ª línea o tras ITK sugiriendo que la secuencia ITK-mTOR podría ser una buena alternativa en TNEP. Estudios fase II en cáncer renal, RECORD-3 y ESPAN: sunitinib -everolimus tendencia a > SLP y SG. Ensayo clínico SEQTOR: secuencia QT-Everolimus

4.2 OPTIMIZANDO: secuencia Pazonet: Grande y col. ESMO 2012

4.2 OPTIMIZANDO: secuencia BIOMARCADORES Respuesta a Sunitinib VEGF-A (VEGF) > sVEGFR-2, -3, c-KIT < VEGF-C > 1º, después < CTC endoteliales Progenitores, SDF-1alfa Comorbilidad - perfil toxicidad Diarrea, hematológica, vascular Mucositis, hiperglucemia, neumonitis Investigación: ensayos abiertos Sunitinib: SALSUN Everolimus: SEQTOR Experiencia del clínico Análogo de somatostatina: funcionantes - mantener

4.3 OPTIMIZANDO: dosis y mantenimiento Metaanálisis sunitinib: > SLP y SG con máxima intensidad de dosis y tratamiento hasta progresión. TNEP: 17% discontinuación por toxicidad 31% reducción de dosis: intensidad de dosis 91.3% 30% interrupciones Varias toxicidades revierten/se controlan con el tiempo. Toxicidades limitantes de dosis: astenia y sd palmo-plantar Toxicidades prevenibles y tratables: diarrea, HTA e hipotiroidismo J.W. Valle et al. Cancer Treatment Reviews 2014

4.3 OPTIMIZANDO: sunitinib, calidad de vida 40 –40 2 3 4 5 6 7 8 9 10 CICLOS Cambios en calidad de vida Sunitinib Placebo Vinik A, et al. Oral presentation at the 46th Annual Meeting (ASCO), Chicago, IL, USA, June 4–6, 2010. (Abstract 4003) En los 10 1º ciclos en 83% pacientes: 8 meses de tratamiento No overall difference was noted between treatment arms in the global HRQoL (EXCEPTO EN DIARREA IMPACTO SUTEN); cognitive, emotional, physical, role, and social functioning domains; or in other symptoms and scales either at baseline or any other time point, with the exception of diarrhea

4.3 OPTIMIZANDO: toxicidad G1-2 G3-4 G3-4

OPTIMIZANDO: resumen ANTIDIANA SUNITINIB EVEROLIMUS LANREOTIDE FÁRMACO INTENSIDAD DOSIS EVALUACIÓN RESPUESTAS SECUENCIA Y SINERGIA TUMOR LOCALIZACIÓN EXTENSIÓN Y RESECABILIDAD Ki67 y tiempo a progresión PACIENTE COMORBILIDAD TOLERANCIA PREFERENCIAS

Optimizando

No hay retos imposibles sino decisiones acertadas La vía del éxito en la oncología y en la vida viene de la lucha, esfuerzo y superación. Muchas gracias por su atención

Discontinuación por toxicidad FÁRMACO SUNITINIB EVEROLIMUS LANREOTIDE EFICACIA: RECIST ¿? RECIST: 9.3% CHOI >>> RECIST: 4% RR TC de perfusión RECIST: <5% bioquímica o/y clínica SLP, mejor objetivo 11.4 meses 11 meses Población favorable (84% 1ª línea, 96% sin PE): >18 m SECUENCIA Antiangiogénico-antimTOR: renal, estudios preclínicos No Fx: combinar y mantener a la progresión ¿? Intensidad dosis Discontinuación por toxicidad 91.3% 17% (prevención y manejo) 86% 17% Mantenida dada la escasa toxicidad PERSONALIZAR Respuesta *** Patología pulmonar y trastornos metabólicos severos Insulinoma Patología cardiovascular descompensada Tumores funcionantes Tumores sin progresión Octreoscan grado ≥2 (escala Krenning) Pacientes frágiles