   Islotes del Pancreas Endocrino GLUCAGÓN INSULINA SOMATOSTATINA Realizado por Dr. A. Martínez-Conde & Dra P. Mayor Dep. Bioquímica y Biología Molecular Fac. Medicina Universidad Complutense de Madrid

G G G G G  Glucemia y secreción de Insulina y Glucagón INTESTINO ALIMENTOS RICOS EN CARBOHIDRATOS G INTESTINO ADIPOCITOS G G G G GLP1 Insulina Insulina MUSCULO  Insulina Realizado por Dr. A. Martínez-Conde & Dra P. Mayor Dep. Bioquímica y Biología Molecular Fac. Medicina Universidad Complutense de Madrid

G G G G  Glucemia y secreción de Insulina y Glucagón HÍGADO Glucagón Realizado por Dr. A. Martínez-Conde & Dra P. Mayor Dep. Bioquímica y Biología Molecular Fac. Medicina Universidad Complutense de Madrid

GLUT GLUT1 GLUT2 GLUT3 GLUT4 GLUT5 GLUT8 GLUT9 GLUT10 Expresión de GLUT en el organismo GLUT Células, Tejido, Órgano donde se expresa Otras características GLUT1 Eritrocitos y células endoteliales de cerebro GLUT2 Islotes b-pancreáticos, hígado membrana basolateral del enterocito GLUT3 Cerebro, nervio GLUT4 Tejido adiposo, músculo, corazón regulable GLUT5 Membrana luminal del enterocito, riñón Transporta fructosa GLUT8 testículos GLUT9 Riñón, hígado GLUT10 Hígado y pancreas Realizado por Dr. A. Martínez-Conde & Dra P. Mayor Dep. Bioquímica y Biología Molecular Fac. Medicina Universidad Complutense de Madrid

Glucemia : Concentración de glucosa en sangre Durante las primeras 10 horas de ayuno la concentración de Glucosa en sangre permanece bastante estable. Normoglucemia : Concentración de Glucosa en sangre durante el ayuno se encuentra entre 80 mg / 100 ml y 110 mg / 100 ml ( 4.5 mM y 6.1 mM ) Hipoglucemia : Concentración de Glucosa en sangre durante el ayuno se encuentra por debajo de 70 mg / 100 ml ( 3.8 mM ) Hiperglucemia : Concentración de Glucosa en sangre durante el ayuno se encuentra por encima de 126 mg / 100 ml ( 7 mM ) Aumenta en Diabetes, Hipertiroidismo, Acromegalia, Tumores suprarenales …. Realizado por Dr. A. Martínez-Conde & Dra P. Mayor Dep. Bioquímica y Biología Molecular Fac. Medicina Universidad Complutense de Madrid

Dr. Alfonso Martínez-Conde : Fotografía obtenida por Microscopía Confocal de Células beta-pancreaticas conteniendo vesículas cargadas de Insulina ( rojo ). Los núcleos en azul. Prohibida la reproducción sin permiso expreso del autor Realizado por Dr. A. Martínez-Conde & Dra P. Mayor Dep. Bioquímica y Biología Molecular Fac. Medicina Universidad Complutense de Madrid

Control de secreción de Insulina en islotes por Glucosa Un incremento en la concentración intracelular de ATP hace que se una al Canal de K+ regulado por ATP, que pasa de la conformación Abierta a Cerrada. La Glucosa es convertida en Piruvato ( glucolisis ) y oxidada en las mitocondrias para producir ATP, que sale al citosol Un incremento en la concentración de Glucosa en sangre se refleja en el citosol de las células beta gracias al transportador GLUT2 El Cierre del Canal de K+ causa un cambio en el potencial de membrana, desde -70 mV hasta -50 mV DV GLUT2 secreción Vesículas de INSULINA La apertura del Canal de Ca++ voltaje-dependiente hace que se produzca una entrada masiva de Ca++ en el citosol. El Ca++ induce la secreción de Insulina. Realizado por Dr. A. Martínez-Conde & Dra P. Mayor Dep. Bioquímica y Biología Molecular Fac. Medicina Universidad Complutense de Madrid

V D Estímulo de la secreción de Insulina por G y GLP1. Piruvate ATP EGF SRC E G F R C 2 l u o s e K + Ca ++ 1 SOS RAS L I 3 T U O N S Realizado por Dr. A. Martínez-Conde & Dra P. Mayor Dep. Bioquímica y Biología Molecular Fac. Medicina Universidad Complutense de Madrid

Regulación del Metabolismo de Glúcidos en Hígado

G Hígado G G 6 P G 1 P ( G )n ( G )n+1 Fr 6 P UDPG Fr 1,6 BP GA 3 P Malato PEP OAA DHA P 1,3 BPG Malato OAA 3 PG El Glucagón causa el restablecimiento de los niveles de G en sangre. 2 PG PEP LAC Pyr Pyr Realizado por Dr. A. Martínez-Conde & Dra P. Mayor Dep. Bioquímica y Biología Molecular Fac. Medicina Universidad Complutense de Madrid

El Glucagón en hígado. Regulación del enzima bifuncional PKA Gluconeogenesis Fr 2,6 BP Fr 6 P P Fr 6 P Fr 2,6 BPasa Fosfofructokinasa + - Fosfofructokinasa Fr 2,6 BPasa - + - - + + Fr 1,6 BP Glucolisis Realizado por Dr. A. Martínez-Conde & Dra P. Mayor Dep. Bioquímica y Biología Molecular Fac. Medicina Universidad Complutense de Madrid

Es inhibida por fosforilación por PKA Existen 4 isoformas de la PK : L, R, M1, M2, codificadas por 2 genes diferentes La Piruvato Kinasa hepática es codificada por el mismo gen que la R : PYRUVATE KINASE, LIVER AND RED BLOOD CELL; PKLR . En músculo existen dos isoformas denominadas M1 y M2 codificadas por el mismo gen PYRUVATE KINASE, MUSCLE, 2; PKM2 La isoforma L : Es activada por Fr 1,6 BP PEP Piruvato Es inhibida por ATP Es inhibida por fosforilación por PKA homotetrámero Homotetrámero forma inactiva PKA Realizado por Dr. A. Martínez-Conde & Dra P. Mayor Dep. Bioquímica y Biología Molecular Fac. Medicina Universidad Complutense de Madrid

ADENILATO CICLASA HORMONA Algunos de los efectos biológicos del Sistema de la Adenilato Ciclasa son promovidos mediante la regulación génica de una serie de genes que responden al cAMP. RECEPTOR GPCR Gsa- GTP + PKA dimerización PKA fosforilación DNA CREB CRE gen núcleo Realizado por Dr. A. Martínez-Conde & Dra P. Mayor Dep. Bioquímica y Biología Molecular Fac. Medicina Universidad Complutense de Madrid

Aunque se desconocen los mecanismos con precisión, se sabe que con bajos niveles de glucosa el glucagón y los glucocorticoides sinergísticamente causan un incremento en los niveles transcripcionales de los enzimas de la gluconeogénesis. El factor de transcripción CREB es fosforilado por PKA y participa en el proceso de regulación transcripcional. Tomado de http://www.fred.psu.edu/ds/retrieve/fred/investigator/pgq1 Realizado por Dr. A. Martínez-Conde & Dra P. Mayor Dep. Bioquímica y Biología Molecular Fac. Medicina Universidad Complutense de Madrid

G Hígado G G 6 P G 1 P ( G )n ( G )n+1 Fr 6 P UDPG Fr 1,6 BP GA 3 P Malato PEP OAA DHA P 1,3 BPG Pyr Malato OAA 3 PG El Glucagón causa el restablecimiento de los niveles de G en sangre. 2 PG PEP LAC Pyr Realizado por Dr. A. Martínez-Conde & Dra P. Mayor Dep. Bioquímica y Biología Molecular Fac. Medicina Universidad Complutense de Madrid

La Insulina en hígado La Insulina actúa sobre su receptor RTK causando diferentes respuestas. Algunas de ellas afectan a la síntesis de proteínas totales mediante la regulación de la traducción a través de mTOR. Allí el efecto del glucagón es contrario también al de la insulina.

mTOR 4EBP1 IRS1 es fosforilada por el Receptor de Insulina IRS1 activo servirá como muelle de anclaje de otras proteinas Tyr-Kinasas IR IR INSULINA P P IRS1 Via PI3K/PKB/Akt IRS1 mTOR PI3K S6K1 4EBP1 eIF4E Traducción Realizado por Dr. A. Martínez-Conde & Dra P. Mayor Dep. Bioquímica y Biología Molecular Fac. Medicina Universidad Complutense de Madrid

Regulación génica por una combinación de dieta rica en carbohidrátos + insulina Incremento de los niveles transcripcionales de : Glucokinasa (GK) Fosfofructokinasa L-piruvato kinasa (L-PK) Acetil-coA carboxilasa (ACC) Acido Graso Sintasa ( FAS). Descenso de los niveles transcripcionales de : Fosfoenolpiruvato carboxikinasa (PEPCK) Glucosa-6 Fosfatasa ( G6Pasa)

Regulación del Metabolismo de Glúcidos en Músculo y Tejido Adiposo

Vesícula de adipocito cargada de GLUT4 La Insulina promueve la translocación de transportadores de glucosa GLUT4 desde las vesículas citoplasmáticas hasta la membrana plasmática facilitando la entrada masiva de glucosa cuando hay hiperglucemia. GLUT4 Fusión de las vesículas Receptor de Insulina Vesícula de adipocito cargada de GLUT4 Realizado por Dr. A. Martínez-Conde & Dra P. Mayor Dep. Bioquímica y Biología Molecular Fac. Medicina Universidad Complutense de Madrid

Consideremos el caso del músculo : Su función NO es regular los niveles de glucosa en sangre. Cuando es estimulado por una hormona como la adrenalina, la respuesta que se produce mediante los receptores beta-adrenérgicos. PKA Fr 2,6 BP Fr 6 P Fr 2,6 BPasa Fosfofructokinasa + - P Fr 6 P Fr 2,6 BPasa Fosfofructokinasa + - + + Fr 1,6 BP Glucolisis Realizado por Dr. A. Martínez-Conde & Dra P. Mayor Dep. Bioquímica y Biología Molecular Fac. Medicina Universidad Complutense de Madrid

NO Es inhibida por fosforilación por PKA Existen 4 isoformas de la PK : L, R, M1, M2, codificadas por 2 genes diferentes La Piruvato Kinasa hepática es codificada por el mismo gen que la R : PYRUVATE KINASE, LIVER AND RED BLOOD CELL; PKLR . En músculo existen dos isoformas denominadas M1 y M2 codificadas por el mismo gen PYRUVATE KINASE, MUSCLE, 2; PKM2 Las isoformas M : M1 es un enzima constitutivamente activo, no sujeto a control alostérico NO Es inhibida por fosforilación por PKA PEP Piruvato M2 Es activada por Fr 1,6 BP NO Es inhibida por fosforilación por PKA Homotetrámero forma activa Monómero inactivo Realizado por Dr. A. Martínez-Conde & Dra P. Mayor Dep. Bioquímica y Biología Molecular Fac. Medicina Universidad Complutense de Madrid

G Músculo G G 6 P G 1 P ( G )n ( G )n+1 Fr 6 P UDPG Fr 1,6 BP GA 3 P DHA P Pyr 1,3 BPG 3 PG La adrenalina en Músculo regula la glicolosis activándola 2 PG PEP LAC Pyr Realizado por Dr. A. Martínez-Conde & Dra P. Mayor Dep. Bioquímica y Biología Molecular Fac. Medicina Universidad Complutense de Madrid

Regulación del Metabolismo de Lípidos

Hígado ( G )n ( G )n+1 2C + ATP ACC 2C + ATP FAS Palmitato G G G 1 P Fr 6 P UDPG Fr 1,6 BP Pyr 2C + ATP PEP LAC Pyr 2C + ATP Malonil-CoA Palmitato ACC FAS Realizado por Dr. A. Martínez-Conde & Dra P. Mayor Dep. Bioquímica y Biología Molecular Fac. Medicina Universidad Complutense de Madrid

+ + 2C + ATP ACC 2C + ATP FAS Palmitato Pyr Malonil-CoA INSULINA A NIVEL GÉNICO + INSULINA A NIVEL GÉNICO

ACC parcialmente activa En hígado el glucagón, y en tejido adiposo la adrenalina, van a inhibir la síntesis de ácidos grasos mediante la regulación de la ACC por fosforilación. PKA P P P ACC inactiva Citrato P P P P ACC totalmente activa Palmitoil-CoA ACC parcialmente activa Realizado por Dr. A. Martínez-Conde & Dra P. Mayor Dep. Bioquímica y Biología Molecular Fac. Medicina Universidad Complutense de Madrid

En tejido adiposo la HSL ( homone sensitive lipase ) es regulada por fosforilación. La adrenalina mediante los receptores beta adrenérgicos promueve su activación. Ello permite la liberación de FFA a la sangre. FFA FFA FFA TAG DAG MAG Glicerol HSL PKA P HSL HSL inactiva activa

Superfamilia de proteínas G triméricas, genes y subunidades proteicas Realizado por Dr. A. Martínez-Conde & Dra P. Mayor Dep. Bioquímica y Biología Molecular Fac. Medicina Universidad Complutense de Madrid