CURSO SUPERIOR DE DIABETOLOGÍA CLÍNICA GRACIELA RUBIN

DE LA SECRECIÓN DE INSULINA FISIOLOGÍA DE LA SECRECIÓN DE INSULINA

Introducción Insulina: hormona polipeptídica, 51 aminoácidos, anabólica, producida por las Células Beta de los Islotes de Langerhans del páncreas (1 a 3 millones de Islotes forman la porción endocrina, 2% de la masa total del páncreas; las células beta constituyen el 60- 80% de las células de los islotes) Consta de dos cadenas (A y B), unidas por dos puentes disulfuro Funciones primarias: Captación de glucosa desde la circulación sistémica Supresión de la gluconeogénesis hepática

Síntesis de insulina Células beta: precursor PRO INSULINA Enzimas proteolíticas (Prohormona convertasas PC1 y PC2) y exoproteasa (Carboxipeptidasa C) Regulación de este proceso: Trascripción del gen de la insulina Estabilidad del RNAm Traslación del RNAm Modificaciones postranslacionales Insulina y proteínas relacionadas son también producidas dentro del cerebro

Efectos fisiológicos Control de la captación celular de ciertas sustancias, sobre todo glucosa en músculos y tejido adiposo (2/3 de las células corporales) Incremento de la replicación de DNA y síntesis proteica vía control de la captación de aminoácidos Modificación de la actividad de numerosas enzimas

Acción sobre las células Incremento de la síntesis de glucógeno (Hígado y músculos) Incremento en la síntesis de ácidos grasos (Tejido adiposo) Incremento en esterificación de ácidos grasos (Síntesis de triglicéridos) Disminución de la proteólisis Disminución de la lipólisis Disminución de la gluconeogénesis Disminución de la autofagia (Nivel de degradación de las organelas dañadas) Incremento en la captación de aminoácidos Incremento en la captación de potasio Modulación del tono muscular arterial Incrementa la secreción de ClH por las células parietales del estómago

Regulación de la secreción de insulina Escalón importante en la regulación de la homeostasis de la glucosa Inadecuada en los estados diabéticos La insulina es almacenada en grandes vesículas densas (LDCV) y liberada vía exocitosis (Proceso que incluye transporte hacia la membrana plasmática, acercamiento, imprimación y fusión) Proceso regulado cooperativamente por nutrientes, otras hormonas y neurotransmisores, que causan despolarización de las células beta y liberación de insulina Dos fases: la primera, gatillada rápidamente por el aumento de niveles de glucosa; la segunda, lenta y sostenida, secreción de vesículas gatillada por estímulos independientes de la glucosa

Regulación de la Secreción de Insulina Nutrientes Glucosa Aminoácidos Acidos grasos Hormonas GLP-1 GIP Neurotransmisores Noradrenalina Acetilcolina Medicamentos Sulfonilureas Meglitinidas Diazóxido Fajans SS et al N Engl J Med 2001;345:971

Regulación de la secreción de insulina Epinefrina (Receptores B2) Alanina, glicina, arginina Somatostatina Acetilcolina Colecistoquinina GLP 1 GIP

Voltage Sensitive Ca2+ Channel ATP Sensitive Potassium Channel Insulin Granules DY Ca+ Membrane Potential b ATP Sensitive Potassium Channel K+ SUR-1 Receptor ATP Glycolysis Glucose GLUT-2

I b GLP-1 Ca+ GIP K+ Glucose Voltage Sensitive Ca2+ Channel Insulin Granules Voltage Sensitive Ca2+ Channel Ca+ b MAP Kinases cAMP Adenyl Cyclase GIP ATP Sensitive Potassium Channel K+ SUR-1 Receptor G Protein GLP-1 Ileal distention and absorption Glucose GLUT-2

I b GIP Ca+ K+ GLP-1 Voltage Sensitive Ca2+ Channel Glucose Carbohydrates and Lipids Insulin Granules Voltage Sensitive Ca2+ Channel MAP Kinase cAMP Adenyl cyclase Ca+ b GIP ATP Sensitive Potassium Channel G Protein K+ SUR-1 Receptor GLP-1 Glucose GLUT-2 Miyawaki K et al PNAS 1999;96:14834

I b AC GIP GLP-1 Ca+ Ca+ K+ Nervio VAGO (Ramos Esplácnicos) Voltage Sensitive Ca2+ Channel Insulina Granulos AC Ca+ Receptores Muscarínicos m3 b GIP GLP-1 ATP Sensitive Potassium Channel K+ SUR-1 Receptor GLUT-2 Iismaa TP et al Diabetes 2000;49:392

I b GLP-1 Ca+ GIP K+ Glucose Voltage Sensitive Ca2+ Channel Suga S et al. Pflugers Arch 2000;440:566 I Nervio VAGO Insulin Granules Voltage Sensitive Ca2+ Channel Ca+ b MAP Kinases cAMP Adenyl Cyclase GIP ATP Sensitive Potassium Channel K+ SUR-1 Receptor G Protein GLP-1 Ileal distention and absorption Glucose GLUT-2

Descripción de la primera fase de secreción de insulina La glucosa ingresa a la célula beta a través del GLUT 2 Ingresa en ciclo de glucólisis (Cadena respiratoria) en el que se producen moléculas de ATP por oxidación Los canales de K ATP dependientes se cierran y se despolariza la membrana Con la despolarización, los canales de Ca controlados por voltaje se abren e ingresa Ca a las células Ca activa la fosfolipasa C que cliva el fosfolípido de membrana Fosfatidil inositol 4-5 bifosfato en IP3 y DAG IP3 se une a proteínas receptoras de la membrana del RE, lo que aumenta más la concentración de Ca intracelular El Ca permite la liberación de la insulina previamente sintetizada y almacenada en vesículas

Secreción de insulina Pulsátil (Períodos de 3 a 6 minutos, con variaciones de aprox. 800 pmol/l a 100 pmol/l). Parece importante para prevenir la downregulation de los receptores de insulina en las células blanco Las concentraciones de insulina en sangre retornan a los valores basales aproximadamente a las dos horas después de las comidas

Genetic Predisposition b-Cell Masa en T1D Trigger? ICA+ b-Cell Mass Autoimmune Insulitis 100% Genetic Predisposition 50% Sx’s DM-1 Remission Honeymoon Insulin Therapy 0% Diabetes Totalis 22

b-Cell Masa en T2D 23 Obesos No diabéticos 100% 50% Diagnóstico T2D 0% Hiperplasia compensatoria +30-50% Obesidad Resistencia a Insulina Disfunción Temprana 100% HIperglucemia posprandial Hiperglucemia en ayunas 50% Diagnóstico T2D Mention first and second phase insulin secretion Dieta y ejercicio Agentes orales Tratamiento con insullina 0% b-Cell disfunción Fracaso 23

b-Cell “Fatiga” Inicialmente, parcialmente reversible Segundo aliento luego de controlar hiperglucemia con dieta, ejercicio, pérdida de peso (GBP), y/o medicamentos (agentes orales, insulina) Punto de no retorno? Declinación inexorable luego de este punto? Mecanismos? 24

Mecanismos de declinación Número limitado de células β (Característica congénita…influencia de epigenética?) Predominio de apoptosis sobre replicación?

Disminución de glucotoxicidad y Segundo Aliento de b-cells Luna de miel y remisiones en T1D con “sobreinsulinización” Profunda pérdida de peso con BPG en T2D Insulinoterapia - Al tiempo del diagnóstico de T2D - Luego de fracasos secundarios con AOD - Luego de cetoacidosis en T2D 26

Insulina MUCHAS GRACIAS!!