Terapia Antiplaquetaria: Visión de un experto brasileño. Moderador Ehtisham Mahmud, MD Profesor Asociado de Medicina Director Cardiología intervencionista y Laboratorio de Cateterismos Universidad de California San Diego. California Ponenete Fausto Feres, MD, PhD Director, Departamento de Cardiología Intervencionista Instituto Dante Pazzanese de Cardiología São Paulo, Brasil 1

Ensayo PROLOG N = 103 ICP pacientes Heparina Dosis-Estandard 21 22 7.8 7.6 32 11 12 3.9 10 20 30 40 50 60 Heparina Dosis-Estandard Heparina Dosis-Baja Sustración de vaina tardia Sustración de vain temprana Heparina Dosis-Estandard /Vaina tardia Heparina Dosis-Estandard/Vaina temprana Heparina Dosis-Baja/Vaina tardia Heparina Dosis-Baja/Vaina temprana Sangrado conjunto* Indice de evento criterio de valoración (%) * IM grave no-IBAC/sangrado menor, hematoma > 5 cm, transfusión de células rojas HNF Estandard = 100 U/kg bolo a TCA ≥ 300 segundos; HNF Dosis-Baja = 70 U/kg, sin monitorización de TCA; Vaina temprana = se paró la HNF tras la intervención y se sustrajo la vaina 6 horas despúes; Vaian tardia = se continuo la HNF al menos durante 12 horas infusión de abciximab, se sustrajo la vaina 6 horas después del abciximab y 4 horas post HNF Lincoff AM, et al. Am J Cardiol. 1997;79:286-291. Reproduced with permission.

Kastrati A, et al. N Engl J Med. 2008;359:688-696. ISAR-REACT 3: Hallazgos a día-30 Pacientes AI/AS (Tn-T –ve) a los que se les practicó ICP Todos recibieron 600 mg clopidogrel ≥ 2 horas antes de ICP se utilizó GP IIb/IIIa en 0.2% (%) RR = 0.94 (0.77-1.15) RR = 1.16 (0.91-1.49) RR = 0.66 (0.49-0.90) P = .57 P = .23 P = .008 NACE = muerte, IM, TVR urgente, o sangrado grave MACE = muerte, IM, o TVR urgente Sangrado grave = definición REPLACE-2 RR = Riesgo Relativo Kastrati A, et al. N Engl J Med. 2008;359:688-696. 3 3 3

Stone GW, et al. N Engl J Med. 2008;358:2218-2230. HORIZONS-AMI: Eventos Clínicos a día-30 P = .005 (%) P < .001 NACE = muerte, IM, TVR isquémico, derrame cerebral, y sangrado grave Stone GW, et al. N Engl J Med. 2008;358:2218-2230. 4 4 4

Pacientes SECASEST alto-riesgo PRESTO-ACS: Sitios de aceso y Sangrado* Pacientes SECASEST alto-riesgo P = .05 P = .03 Sangrado (%) *TIMI grave y leve Nonaleatorizado, uso ↑ GP IIb/IIIa grupo transradial (54% vs 34%, P < .0001) Sciahbasi A, et al. Am J Cardiol. 2009;103:796-800. 5 5 5

SCASEST de alto riesgo sometidos a estrategia invasiva temprana SYNERGY: Sangrado Grave y Cambio de Antitrombina a día 30 OR = 3.89 (1.61-9.37) OR = 2.68 (1.63-4.40) P = .002 P < .001 Sangrado Grave TIMI (%) N = 295 N = 70 N = 2028 N = 2294 SCASEST de alto riesgo sometidos a estrategia invasiva temprana Cruce = pre-aleatorización antitrombina diferente a la aleatorizada White HD, et al. Am Heart J. 2006;152:1042-1050. 6 6 6

ISAR-REACT 2: Criterio de Valorización Primario N = 2022 pacientes SECASEST sometidos a ICP; todos recibieron 600 mg clopidogrel ≥ 2 horas antes del ICP Abciximab post-angiografia Placebo RR = 0.71 (0.54-0.95) Abciximab RR = 0.75 (0.58-0.97) Pint = .07 RR = 0.99 (0.56-1.76) 30-Dia Muerte/IM/uTVR (%) P = .03 P = .02 P = .98 Tn +ve = Tn-T > 0.03 µg/L Kastrati A, et al. JAMA. 2006;295:1531-1538. 7 7

Fung Y, et al. J Am Coll Cardiol. 2009;53:837-845. BRIEF-PCI: Hallazgos Principales Pacientes ICP no emergentes aleatorizados para eptifibatida infusión 18-hour vs < 2-horas (%) PNI = .012 P = NS P = .02 *Criterio de valoración principal mionecrosis entorno a la intervención MACE = muerte, IM, o RVT urgente a día 30 Sangrado Grave = definición REPLACE-2 Fung Y, et al. J Am Coll Cardiol. 2009;53:837-845. 8 8 8

Criterio de Valoración int (%) TRITON-TIMI 38: Criterios de Valoración de Eficacia y Sangrado Muerte CV/IM/Derrame 10 15 30 90 180 Prasugrel Clopidogrel Criterio de Valoración int (%) 12.1 9.9 1.8 2.4 138 eventos  35 eventos 5 HR 0.81 (0.73-0.90) P < .001 NNT = 46 TIMI Sangrados Graves No_IBAC HR 1.32 (1.03-1.68) P = .03 NNH = 167 450 Días tras aleatorización Wiviott SD, et al. N Engl J Med. 2007;357:2001-2015. Copyright © 2007 Massachusetts Medical Society. All rights reserved. 9

TRITON-TIMI 38: Beneficio Clínico Neto Subgrupos de Riesgo de Sangrado Análisis Post-hoc Riesgo (%) Yes +54 Derrame/AIT Anterior -16 No Pint = .006 -1 ≥ 75 Edad Pint = .18 -16 < 75 < 60 kg +3 Peso ≥ 60 kg Pint = .36 -14 -13 Total 0.5 1 2 Mejor Prasugrel Mejor Clopidogrel HR Wiviott SD, et al. N Engl J Med. 2007;357:2001-2015. 10 10

Respuesta a Clopidogrel Pruebas Genéticas CYP2C19 alelo de perdida de función presente en ≈ 30% de Caucásico y Americanos-Africanos1-3 Prueba de Respuesta Plaquetaria variedad de pruebas y definiciones de respuesta4 Factores Clínicos que afectan a la respuesta4 interacciones Droga-droga diabetes/resistencia a insulina ↑ IMC Gurbel PA, et al. ACC; March 2009; Orlando, Florida. Mega JL, et al. N Engl J Med. 2009;360:354-362. Simon T, et al. N Engl J Med. 2009;360:363-375. Angiolillo D, et al. J Am Coll Cardiol. 2007;49:1505-1516. 11

ENDEAVOR II: TS a 5 Años Endeavor Driver P valor Lesiones nuevas únicas DVR = 2.25-3.5 mm, longitud de la lesión: 14-27 mm Predilatación necesaria; DAPT 3 meses Endeavor n = 598 Driver n = 599 P valor ARC def/prob TS: % (n) 0.9 (5) 1.7 (10) .299 Temprano: 0-30 días 0.5 (3) 1.2 (7) .342 Tardio: 31-360 días 0.2 (1) 1.000 Muy tardio: 361-1800 días 0.3 (2) Endeavor® y Driver® (Medtronic, Inc.) Meredith I, et al. EuroPCR; May 2009; Barcelona, Spain.

Cirugía No Cardiaca en Pacientes con Stents N = 103 pacientes sometidos a cirugía no cardiaca ≤ 1 año post SM/SLF. Riesgo por eventos* más alto en el periodo preoperativo. Aspirina ± clopidogrel contiuado pre-operativamente o discontinuado < 3 días pre-op; HNF o HBPM continuada *Combinación de complicaciones cardiacas, hemorragia, quirúrgicas, o sepsis Vicenzi MN, et al. Br J Anaesth. 2006;96:686-693. Reproduced with permission.

SLF vs SM en Vasos Grandes N = 250 pacientes consecutivos tratados con SLF* en vasos ≥ 3.5 mm comparado con 250 pacientes con SM *70.8% tratados con Cypher® (Johnson & Johnson); restantes Taxus® (Boston Scientific) A. (%) Sin-eventos: MACE (muerte, IM, RVT, o RLT) P = .2 B. (%) Sin-eventos: RLT P = .07 Quizhpe AR, et al. Am Heart J. 2007;154:373-378. Reproducido con permiso.

Clopidogrel vs Ticlopidina ECAs TOPPS Piamsomboon CLASSICS Muller Resumen 1.06 (0.86-1.31) 0.1 1 10 Indice Odds Clopidogrel/AAS mejora Ticlopidina/AAS mejora MACE N = 2318 pacientes sometidos a implantación de stent Schleinitz MD, et al. Am Heart J. 2004;148:990-997. Reproducido con permiso.

Bennet CL, et al. N Engl J Med. 2000;343:1191-1194. MedWatch Eventos Adversos: Ticlopidina vs Clopidogrel OR = 1.34 (1.07-1.67) P < .009 (%) OR = 5.29 (3.19-8.77) P < .001 N = 82 N = 181 N = 204 N = 18 Enero 1998 hasta Mayo 2000; PTT = Purpura Trombótica Trombocitopénica Incidencia estimada PTT Ticlopidina: 1 por 1600-5000 consumidores Clopidogrel: 1 por 15,000 Bennet CL, et al. N Engl J Med. 2000;343:1191-1194. 16 16 16

Programa Endeavor: Seguridad 5 años Datos de EI, EII, EIICA, EIII, EIV, y EPK N = 2132 10% DAPT (%) EI, II, IICA 1 año 2 años 3 años 4 años 29.1% (279/958) 11.2% (106/943) 8.5% (79/926) 8.3% (55/635) Incidencia acumulativa (% ) 5% ARC Def/Prob TS 0.8% 0% 360 720 1080 1440 1800 Tiempo tras intervención (días) Días 360 720 1080 1440 1800 Endeavor ( ST) (N=) 2132 2131 2037 1656 1222 1089 CI % 0.05 0.62 0.71 0.80 Meredith I, et al. EuroPCR; May 2008; Barcelona, Spain Kandzari D, et al EuroPCR; May 2009; Barcelona, Spain

RAVEL: Cypher ST at 5 Years Lesiones únicas nuevas DVR (Diametro vaso de referencia) = 2.5-3.5 mm, longitud de lesión: 18 mm Pre-dilatación necesaria; DAPT 8 semanas Cypher n = 120 Velocity n = 118 Protocolo per tarde 1 ARC def/prob TS: % (n) 1.7 (2) Temprana: 0-30 días Tardia: 31-360 dias Muy tardia: 361-1800 dias 0.8 (1) SM = Velocity® (Johnson & Johnson) Morice MC, et al. J Am Coll Cardiol. 2007;50:1299-1304.

Definiciones ARC de la Trombosis del Stent Definitiva: confirmación angiográfica/patológica de oclusión trombótica parcial o total en la región alrededor del stent y ≥ 1 de los sigiuientes en 48 hours: sintomas isquémicos agudos en reposo cambios isquémicos de ECG subida y bajada típica de biomarcadores cardiacos Probable: cualquier muerte inexplicable en los primeros 30 días cualquier IM ralecionada con isquemia aguda documentada en la cercania del stent sin confirmación angiográfica de trombosis del stent y sin ninguna otra causa aparente Possible: cualquier muerte inexplicable despues de 30 días Cutlip D, et al. Circulation. 2007;115:2344-2351.

Duración OPTIMIzada de Terapia con Clopidogrel Siguiendo Tratamiento con el stent liberador de Zotarolimus Endeavor en el la Práctica Clínica en el " Mundo Real " (OPTIMIZE) IP: Fausto Feres N = 3120 pacientes sometidos a ICP con Endeavor ZES sleccionados minimamente Terapia antiplaquetaria doble (DAPT) Clopdiogrel se paró a los 3 meses (n = 1560) DAPT durante 1 año (n = 1560) Seguimiento clínico a los 1, 3, 6, y 12 meses y anualmente hasta los 5 años Criterios de valoración primarios: NACCE = muerte, IM, ACV, sangrado grave a los 12 meses Supported by a grant from Medtronic, Inc. 20 20

Comparación con la práctica en los EEUU ICP Ad-hoc poco frecuente en Brasil común en los EEUU GP IIb/IIIa uso ≈ 10% a 20% Bivalirudina uso ≈ 25% vs 70% a 80% en EEUU DAPT varia según SLF 12-meses mínimo para todos los SLF en los EEUU 21