ONCOFARMACOGENÓMICA H.CLÍNICO SAN CARLOS MADRID EDUARDO DÍAZ-RUBIO 26-Octubre-2005 JORNADAS: MEDICINA INDIVIDUALIZADA UNA OPORTUNIDAD PARA EL SISTEMA SANITARIO

CITOTÓXICOS: alquilantes análogos platinos antimetabolitos inh.topoisomerasa antimucrotúbulos ANTIHORMONAS 1960 (MONOQT) 1980 (POLIQT) >RR >TTP >SG BC avanzada adyuvante neoadyuvante combinación RP y RC limitadas % pacientes Preocupación: QoL, reducción dosis suspensiones, duración QT No respuesta: Tox-Inaceptable Tratamiento Empírico Avances significativos en el tratamiento del cáncer en los últimos 40 años 2000 (BIO) ??? Nuevos fármacos Nuevas clases de fármacos Nuevas combinaciones Nuevas vías para fármacos antiguos Marcadores moleculares para individualizar el tratamiento Tendencias en el tratamiento 2005

ONCOFARMACOGENÓMICA Bases genéticas (biología molecular) Identificación de posibles dianas terapéuticas Desarrollo de nuevos fármacos ONCOFARMACOGENÉTICA Variabilidad genética (diversidad interpersonal) Toxicidad Eficacia Metabolismo efecto de los fármacos Tratamiento individualizado

Cancer signalling pathways Circa 1975 Un cambio en el conocimiento

Sistema inmune angiogénesis Cel.Endotelial Visión simplificada (2004)

Un cambio conceptual

QUIMIOTERAPIA CLÁSICA (citotóxicos) Célula cancerosa DNA MICROTÚBULOS NUEVA QUIMIOTERAPIA (citostáticos) Señales de transducción Apoptósis Angiogénesis Interacción celular Célula cancerosa APOPTÓSIS Visión Moderna

Inhibidores de los receptores de los FC Célula Cancerosa Inhibidores señales de transducción intracelular (PKA,ras,MAPK,PKC) Anti-apoptósis (bcl2,AKT) NUEVOS FÁRMACOS BASADOS EN LA INHIBICIÓN DE LAS SEÑALES DE TRANSDUCCIÓN Cel.Endotelial Inhibidores Angiogenesis (VGFR) POTENCIALES VENTAJAS - Sinergismo con QT y RXT - Diferente toxicidad (baja) - Mayor Selectividad acción - Deseable para ttos crónicos - Administración fácil (oral o iv)

Nuevas dianas terapéuticas: Selección de pacientes TumorMarcador Molecular Tratamiento Ca.Mama LMC GIST Linfomas B Ca.Colon Ca.Pulmón HER2: +++ Ph+ (Bcr-Abl) c-Kit CD20 + EGFR + ? Mutaciones bolsillo TK Trastuzumab Imatinib Mabthera Cetuximab Bevacizumab Gefitinib Erlotinib

NORMAL 9 22 ABL BCR Translación recíproca LMC 922 (9q34) (22q11) FUSIÓN BCR-ABL Proteina TK quimérica (citoplasmática) P210 Cr.PH Inhibidor señal de transducción (STI571: Imatinib) 2º exón 2º o 3º exón ATP sustrato BCR-ABL

c-KIT dominio yuxtamembrana TK1 TK2 Mutaciones en GIST: 90% duplicación exón 9: 13% mutación exón 11: 71% mutación exón 13: 4% mutación exón 17: 4% PROLIFERACIÓN Y DIVISIÓN T.ESTROMALES GI (GIST) SCF STI571: Imatinib STI571 Inhibe TK BCR-ABL KIT PDGFR

HER1 EGFR HER2 HER3 HER4 La familia HER de receptores y fármacos anti-rHER Dianas intracelulares Inhibidores de TK Dianas Extracelulares Anticuerpos monoclonales Anti-HER Trastuzumab (Herceptine®) Cetuximab (Erbitux®) Pertuzumab (Omnitarg®) Erlotinib OSI-774 (Tarceva®) Gefitinib (Iressa®) Lapatinib GW CI-1033

GENES HER2 AMPLIFICACION 1 mRNA HER2 SOBREEXPRESIÓN FC PROTEINA HER2 2 3 Inmunohistoquímica o FISH Cáncer de Mama: 30% sobreexpresan Her2 neu Confiere un peor pronóstico

Herceptin plus chemotherapy vs Herceptin in MBC CT patients treated with Herceptin ® after disease 24%62%65% progression H + CT CT Probability of survival 25.4 months (  25%) 20.3 months RR=0.76 p=0.025 Time (months) Slamon DJ et al. N Engl J Med 344:783,2001

October 20, 2005, volume 353 Trastuzumab after Adjuvant Chemotherapy in HER2-Positive Breast Cancer (pp: ) Martine J. Piccart-Gebhart, et al.-, for the Herceptin Adjuvant (HERA) Trial Study Team Trastuzumab plus Adjuvant Chemotherapy for Operable HER2- Positive Breast Cancer (pp: (pp: ) Edward H. Romond, et al.- Combined Analyisis of NSABP-B31/NCCTG- N9831

DISEASE-FREE SURVIVAL % alive and disease free 8.4%

Disease-Free Survival 87% 85% 67% 75% NEvents AC  T AC  TH % HR=0.48, 2P=3x AC  TH AC  T Years From Randomization B31/N9831 Combined Analysis of NSABP-B31/NCCTG-N %

Disease-Free Survival B-31 N9831 AC  TH AC  T AC  T AC  TH N Events HR=0.45, 2P=1x10 -9 HR=0.55, 2P= AC  TH AC  T 74% 87% 85% 66% 78% 87% 86% 68% Years From Randomization %

INHIBICIÓN EGFR RXT QT sinergismo apoptósis - caspasas - bax bcl2 metástasis - MMP-6 angiogénesis: VEGF bFGFf IL-8 R K pY R K E2F G1 S cdk2 ciclina E2F Rb p27 Inhibición ciclo celular Síntesis DNA MAPK MEK PI3-K RASRAF SOS GRB2 PTENAKT STAT P Inhibición señal mab TKI -IMC-C225 -ABX-EGF -EMD7200 -ZD1839 -OSI 774 ACTIVIDAD PLEIOTRÓPICA mTOR Bases -Sobre-expresión EGFR -Fenotipo agresivo

IMC-225 (CETUXIMAB) ¿ES UN MARCADOR CLÍNICO DE RESPUESTA? CON RASH ACNEIFORME SI (N=89) NO (N=31) RESPUESTAS 26/89 (29%) 2/62 (3%) P<0.001 El nivel de expresión del EGFR (+/++/+++) no se correlaciona con la respuesta Saltz.- ASCO 2001 CONFIRMADO EN EL ESTUDIO BOND (ASCO 2003)

Angiogenesis is involved throughout tumour development Adapted from Poon RT, et al. J Clin Oncol 2001;19:1207–25 Stages at which angiogenesis plays a role in tumour progression Premalignant stage Malignant tumour Tumour growth Vascular invasion Dormant micrometastasis Overt metastasis (Avascular tumour) (Angiogenic switch) (Vascularised tumour) (Tumour cell intravasation) (Seeding in distant organs) (Secondary angiogenesis) Size 1-2 mm about 10 6 cells Vascularisation is required to convert an in situ carcinoma into a rapidly growing malignancy dormant

Reduces interstitial fluid pressure vessel density Increases drug delivery Antitumoral Effect Bevacizumab therapy: effects on human tumour vasculature Adapted from Jain RK. Nat Med 2001;7:987–9 Willett CG, et al. Nat Med 2004;10:145–7 Tong R, et al. Cancer Res 2004;64:3731–6 Modified Normal Abnormal Bevacizumab balance proliferation/apoptosis imbalance proliferation/apoptosis balance proliferation/apoptosis Inhibition of new tumour blood vessel growth Regression of existing (immature) vessels Sinergism (tumor growth and mts) disorganised, twisted and leaky tortuous, hyperpermeable

Phase III trial of IFL ± bevacizumab in metastatic CRC (AVF2107g): progression-free survival Median progression-free survival (months) IFL + placebo: 6.2 (95% CI: 5.6–7.7) IFL + bevacizumab: 10.6 (95% CI: 9.0–1.0) HR=0.54 (95% CI: 0.45–0.66), p<0.001 Probability of being progression-free Progression-free survival (months) IFL + bevacizumab IFL + placebo Hurwitz H, et al. N Engl J Med 2004;350:2335–42 Beneficio: 46%

ONCOFARMACOGENÓMICA y ONCOFARMACOGENÉTICA BIOPSIAS Y MUESTRAS MUTACIONES EXPRESION GENES POLIMORFISMOS (SNPS) SENSIBLES RESISTENTES TTO MODELOS TUMORALES ANIMALES AP morfologíaIHQ ESTUDIO F.PRONÓSTICO F.PREDICTIVOS DE RESPUESTA MINIMIZAR LA TOXICIDAD TTO INDIVIDUALIZADO

SERVICIO ONCOLOGÍA MÉDICA HCSC Unidad asistencial: Médicos DUES Auxiliares Administrativos Celadores Psicólogos Consultas H.Día Hospitalización Paliativos Domicilio Unidad Inv.Clínica: Data managers Monitores Administrativos Becarios Espacio físico Fase I Unidad Laboratorio: Biólogos, químicos (staff) Becarios Laboratorio propio Unidad Gestión Clínica: Comité Dirección Comité Asesor Alianzas de Investigaci ó n Grupos Cooperativos (Nac. e Int) Red C.Cancer I.Carlos III Proteómica (U.Investigación) Cél.Tum.Circ. (Análisis Clínico) Anatomía Patológica Servicios Quirurgicos