Unidad Infecciosas Hospital Clínico Universitario de Valencia III Encuentro GeSIDA. Cáceres 10-12 noviembre Efectos adversos de los nuevos antirretrovirales: inhibidores de la proteasa Mª José Galindo Puerto Unidad Infecciosas Hospital Clínico Universitario de Valencia

Duración del efecto clínico del tratamiento antirretroviral Incidencia de SIDA y muerte 1994-2000 EuroSIDA EuroSIDA November 2000

Situación actual Terapia antirretroviral prolongada Disminución de la calidad de vida Toxicidad a largo plazo Disminución de la adherencia Necesidad de nuevas opciones de tratamiento Mejoría de las ya existentes RESISTENCIAS

Toxicidad de los antirretrovirales ANNTR IPs ANTR Alteraciones Metabólicas gastrointestinal Toxicidad mitocondrial Hipersensibilidad hepatotoxicidad hiperlipemia resistencia insulina diabetes grasa visceral neuropatía miopatía pancreatitis hepatitis mielotoxicidad lipoatrofia acidosis láctica exantema mucosas fiebre fallo multiorgánico Cada una de las tres familias de antirretrovirales comercializados puede tener un mecanismo común de toxicidad. Los inhibidores de la transcriptasa inversa no análogos de nucleósidos pueden producir hipersensibilidad. Las manifestaciones clínicas de la hipersensibilidad pueden variar en intensidad: desde la afectación exclusiva de la piel a la afectación multiorgánica. Los inhibidores de proteasa pueden producir alteraciones metabólicas que se consisten en hiperlipemia, resistencia a la insulina que puede traducirse en diabetes, y aumento de la grasa intraabdominal o visceral. Los inhibidores de la transcriptasa inversa análogos de nucleósidos pueden producir toxicidad mitocondrial. La toxicidad mitocondrial puede tener manifestaciones clínicas muy variadas, dependiendo del órgano diana sobre el que se produzca la toxicidad, lo cual a su vez puede asociarse de forma más probable con determinados miembros de la familia. La neuropatía, miopatía, pancreatitis, hepatitis, y mielotoxicidad se conocen desde hace años. Su frecuencia es relativamente escasa y cuando aparecen generalmente se resuelven con la retirada del fármaco potencialmente implicado. La lipoatrofia y la acidosis láctica son efectos supuestamente mediados por toxicidad mitocondrial y los trataremos en más profundidad a continuación.

IPs: situación actual Resistencias cruzadas a IPs -Virus altamente resistentes a IPs Resistencias cruzadas a IPs -Potenciación con RTN para mejorar la eficacia -Problemas previos: tolerancia conveniencia toxicidad metabólica -Últimos años: mejoría de la tolerancia y la conveniencia perfil lipídico atazanavir y fosamprenavir -Actualmente: acción frente a virus altamente resistentes a IPs

Nuevas formulaciones, IPs -Saquinavir gelatina blanda comprimidos 500 mg -Nelfinavir dos veces al día. Cápsula 625 mg. -Fosamprenavir. Prodroga Amprenavir POTENCIACIÓN CON RITONAVIR SQV, IDV, APV, Fos APV Coformulación Lopinavir/RTN Doble potenciación

Fármacos Lopinavir/r Atazanavir Fosamprenavir Tipranavir TMC 114 GSK 640385

Lopinavir/ritonavir

Situación en la semana 312. Estudio 720 Pacientes reclutados 100 Suspensiones previas a la sem 312 37 efectos adversos 16 pérdida de seguimiento 9 No adherencia 4 Otras razones 8 Pacientes en el estudio en la sem 312 63 SAES relacionados con el fco  d/c Incremento AST/ALT (2) Diarrea Dolor hepático, aumento de tamaño, depósitos de grasa Artralgia Dislipemia (2) Redistribución grasa (5) Muerte1 Otros SAEs  d/c Linfoma Hiperglucemia en paciente con DM Desintoxicación alcohol 1 Muerte de causa desconocida en paciente tras cirugía columna torácica (10 días después con IAM perioperatorio) Gulick RM. et al., HIV7, Glasgow, UK, Nov. 2004; #P28 Study 720

Efectos adversos* y alteraciones de laboratorio grado 3+* . Sem 312 Diarrea Náuseas Lipodistrofia Dolor abdominal SAEs moderados/severos por el fco* Incidencia (n=100) 28 (28%) 16 (16%) 13 (13%) 10 (10%) Prevalencia (n=63) 0 (0%) 7 (11%) D/c 1 (1%) 5 (5%) Colesterol total (>300 mg/dL)** Triglicérides (>750 mg/dL)** AST/ALT (>5X ULN) Alteraciones de Laboratorio Grado 3/4 * Incidencia (n=100) 23 (23%) 26 (26%) 11 (11%) 3 (5%) 4 (6%) 0 (0%) Prevalencia (n=63) D/c 2 (2%) * >10% de los pacientes. ** Lípidos no en ayunas Gulick RM. et al., HIV7, Glasgow, UK, Nov. 2004; #P28 Estudio 720

Kaletra una vez al día vs dos veces al día en pacientes naïve a antirretrovirales Resultados a 48 semanas J Gathe*, D Podzamczer, M Johnson, R Schwartz, V Yeh N Travers, K Luff, M King, R Tressler, and S Brun   Therapeutic Concepts, Houston, TX, USA; Hospital de Bellvitge, Barcelona, Spain; Royal Free Hospital, London, UK; Private Practice, Fort Myers, FL, USA; AIDS Healthcare Foundation, Los Angeles, CA, USA; Abbott Laboratories, Abbott Park, IL USA Buenas tardes a todos, En primer lugar, quiero agradecer vuestra asistencia a este symposium bautizado como “Kaletra de la investigación a la realidad. Actualización de ensayos clínicos” y en el que vamos a comenzar mostrando los resultados de un análisis preliminar realizado con los datos recogidos a día 30 de abril en el estudio VIHVIR+ , estudio sobre la durabilidad del tratamiento antirretroviral basado en Kaletra. 11th CROI, San Francisco, February 2004, Poster #570

Disposición de los pacientes hasta la semana 48 Abandonos Acontecimientos Adversos Muerte Fallo Virológico Pérdida de seguimiento Retirada del consentimiento No adherencia LPV/r 800/200 mg QD (n=115) 19% 12% 0% 3% 1% 25% 5% 8% 4% LPV/r 400/100 mg BID (n=75) At Week 48, by intent-to-treat analysis with noncompleters considered failures, 70% of patients in the QD LPV/r + TDF + FTC regimen demonstrated HIV RNA < 50 c/mL, compared to 64% for the same regimen with LPV/r dosed BID. (p=0.35) Noninferiority of the LPV/r QD regimen compared to LPV/r BID-based regimen (ITT NC=F) was confirmed by the 95% confidence interval for the difference (QD minus BID) in response proportions (−7% to 20%). Gastrointestinal events were the most common adverse events, with a lower rate of diarrhea in the BID arm. Modest lipid elevations were the most common laboratory abnormality, although these did not result in significant changes to the 10-year coronary heart disease risk based on Framingham Heart Study calculations, and only 2 subjects added lipid lowering agents in this study. Estudio 418 Gathe J, et al. 11th CROI, San Francisco, February 2004, #570

Acontecimientos Adversos comunes Alteraciones de laboratorio Grado 3/4 Acontecimientos adversos relacionados con LPV/r* moderados o graves LPV/r 800/200 QD (n=115) LPV/r 400/100 BID (n=75) Valor de p Diarrea Nausea Vómitos 16% 9% 3% 5% 8% 4% 0.04 ns Alteraciones de laboratorio Grado 3/4* SGOT/AST (>5 x ULN) SGPT/ALT (>5 x ULN) Triglicéridos (>750 mg/dL) Amilasa (>2 x ULN) 5% 4% 7% 3% 4% 5% ns * Incluye todos los acontecimientos que ocurrieron en >3% de los pacientes en cada grupo Estudio 418 Gathe J, et al. 11th CROI, San Francisco, February 2004, #570

M02-418: Perfil lipídico y terapia hipolipemiante 500 mg/dl 200 mg/dl 200 mg/dl 130 mg/dl 40 mg/dl Puntos de corte para la terapia hipolipemiante. Estudio 418 J. Gathe et al. XI CROI San Francisco 2004 #poster 570

Estudio M02-418: Riesgo Cardiovascular absoluto a 10 años (basado en el Framingham Heart Study) Riesgo CV absoluto a 10 años - 4,6% en el inicio - 5,0% en la semana 48 The web site for the Framingham 10 year CHD risk calculator is noted on the slide (http://hin.nhlbi.nih.gov/atpiii/calculator.asp?usertype=prof). The risk assessment tool used in this study is based on recent data from the Framingham Heart Study to estimate 10-year risk for “hard” coronary heart disease outcomes (myocardial infarction and coronary death). The tool is designed to estimate risk in adults aged 20 and older who do not have heart disease or diabetes. Determining 10-year (short term) risk for developing CHD is carried out using Framingham risk scoring. The risk factors included in the Framingham calculation are age, total cholesterol, HDL cholesterol, systolic blood pressure, treatment for hypertension, and cigarette smoking. Because of a larger database, Framingham estimates are more robust for total cholesterol than for LDL cholesterol. Note, however, that LDL cholesterol remains the primary target of therapy. The Framingham risk score gives estimates for “hard CHD” which includes myocardial infarction and coronary death. For analysis in the 418 study, it was assumed that the subject did NOT age between baseline and week 48, because the purpose of this analysis was to assess the effects of dyslipidemia on 10 year CHD risk rather than the effects of age. Sample size: QD Baseline: XXX Week 48: XXX BID Baseline: YYY Week 48: YYY The risk profiles at baseline and week 48 were similar, as the majority of patients had a 10-year risk of 6% or less at both baseline and week 48. Estudio 418 Adaptado de Gathe J, et al. 11th CROI, San Francisco, February 2004, Poster #570

Atazanavir

BMS 008: Atazanavir vs Nelfinavir Cambios en la cifra de Colesterol Nelfinavir (n = 91) Atazanavir 400 mg (n = 178) Atazanavir 600 mg (n = 195) 30 25 * 20 15 Percentage Change (±SE) 10 Talking Points The onset of dyslipidemia has emerged as an important problem in patients treated with current PIs. In this trial, changes from baseline in lipids were not significant in either of the atazanavir treatment groups. At 48 weeks, TC levels were elevated only minimally over baseline values, and these elevations were not statistically significant (P = NS). In comparison, prompt, marked, and sustained elevations in lipids occurred in the nelfinavir treatment group (P < 0.0001 vs. baseline). At 48 weeks, mean increases from baseline in serum TC, fasting LDL cholesterol, and fasting TG levels were statistically significant. 5 ** –5 B/L 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 Week * P< 0.0001, nelfinavir at 48 weeks vs. nelfinavir at baseline. ** P<0.05, atazanavir vs. nelfinavir. Sanne. ICAAC; 2001

BMS 008: Atazanavir vs Nelfinavir modificaciones en la cifra de TG Nelfinavir (n = 91) Atazanavir 400 mg (n = 178) Atazanavir 600 mg (n = 195) 70 60 50 * 40 Percentage Change (±SE) 30 20 10 Talking Points Fasting triglyceride (TG) levels in both atazanavir treatment groups were only minimally elevated from baseline values (P = NS, atazanavir at 48 weeks vs. atazanavir at baseline). In contrast, mean increases from baseline in fasting TG levels in the nelfinavir treatment group were prompt, marked, and sustained (P < 0.0001, nelfinavir at 48 weeks vs. nelfinavir at baseline). ** –10 –20 B/L 16 32 56 Week * P<0.0001, nelfinavir at 48 weeks vs. nelfinavir at baseline. ** P<0.05, atazanavir vs. nelfinavir. Sanne. ICAAC; 2001

Estudio BMS 008/004: resultados semana 108 8/63 (13) 64/144 (44) 35/137 (26) Gr 3-4 bilirrubina cambio Basal Lípidos 102* 127 119 97 104 106 TG 47* 45 39 46 40 HDL 99 132 117 102 105 LDL(f) 169* 202 189 172 176 166 CT mg/dL 31 (49) 28 (44) 73 (51) 62 (43) 65 (47) 59 (42) CV< 50 47 (75) 40 (63) 99 (69) 110 (76) 106 (76) CV< 400 Respuesta HIV-1 RNA: % Observado 108 48 Semana NFV  ATV 400mg (N =63) ATV 600 mg (N =144) ATV 400 mg (N=139) semana 24 Semana 24 Semana 24

CAMBIOS EN EL PERFIL LIPÍDICO BMS-034 CAMBIOS EN EL PERFIL LIPÍDICO Valores basales vs valores en la semana 48 Colesterol total (CT) Colesterol-LDL en ayunas Colesterol HDL 200 mg/dL 30 60 90 120 150 180 210 Media, mg/dL 210 30 60 90 120 150 180 210 180 150 130 mg/dL 120 90 40 mg/dL 60 30 ATV EFV ATV EFV ATV EFV Media,  % +2% +21% +1% +18% +13% +24% p <0,0001 (ATV frente a EFV en todas las comparaciones) Basal Semana 48 Squires et al, 42nd ICAAC, 2002. Abstract H-1076 Delfraissy JF et al. 6th International Congress on Drug Therapy in HIV infection. Glasgow 2002. P36

CAMBIOS EN EL PERFIL METABÓLICO BMS-034 CAMBIOS EN EL PERFIL METABÓLICO Valores basales vs valores en la semana 48 Triglicéridos en ayunas* Glucosa en ayunas Insulina en ayunas 200 100 15 +23% 93 94 12.3 90 90 11.3 11.5 90 150 9.9 –9% 10 80 Media, mg/dL Media, mg/mL Media, U/mL 100 70 5 50 60 50 ATV EFV ATV EFV ATV EFV *p <0,0001, ATV frente a EFV en semana 48 Basal Semana 48 Squires et al, 42nd ICAAC, 2002. Abstract H-1076 Delfraissy JF et al. 6th International Congress on Drug Therapy in HIV infection. Glasgow 2002. P36

Eficacia del cambio a un TARGA basado en Atazanavir (ATV) en pacientes en tratamiento estable con un IP o un IP potenciado (IP/r). Análisis planificado en la Semana 24 de un estudio fase IIIb prospectivo, aleatorizado, abierto, multicéntrico de 48 semanas Estudio SWAN (AI424-097) J. Gatell1, D. Salmon-Ceron2, A. Lazzarin3, E. Van Wijngaerden4, F. Antunesa5, C. Leen6, A. Horban7, V. Wirtz8,L. Odeshoo8, C. Gruber9 y E. Ledesma8, para el Grupo de Estudio SWAN 1 Hospital Clinic i Provincial, Barcelona, ES, 2 Group Hospitalier Cochin, Paris, FR , 3 Ospedale San Raffaele, Milano, IT, 4 Univ Ziekenhuizen Leuven, Leuven, BE, 5 Hospital de Santa María, Lisboa, PO, 6 Western General Hospital, Edimburgh, GB, 7 Wojewódzki Szpital Zaka_ny. Warsaw, POL, 8 Bristol-Myers Squibb Pharmaceutical Research Institute, Wallingford, CT, EEUU, 9 Bristol-Myers Squibb Pharmaceutical Research Institute, Braine l’Alleud, BE.

DISPOSICIÓN DE LOS PACIENTES* Régimen de tratamiento ATV IP comparador Total Sujetos aleatorizados Interrupcióna en >semana 24 - n (%) Efecto adverso Falta de eficacia Fallecimiento Retirada del consentimiento Otrosb Seguimiento del estudio hasta la semana 48 Continuación del tratamiento - n (%) 278 13 (5) 5 (2) 1 (<1) 7 (3) 25 (9) 214 (77) 141 13 (9) 5 (4) 1 (<1) 3 (2) 8 (6) 103 (73) 419 26 (6) 10 (2) 1 (<1) 3 (<1) 2 (<1) 33 (8) 317 (76) * En el momento del análisis intermedio. a Razón para la interrupción basada en la evaluación del investigador. b Incluye: no seguimiento, cumplimiento insuficiente o ausente, embarazo, no cumplimiento de los criterios del estudio por parte del paciente, otros. En el momento de la realización de este análisis intermedio, el tiempo medio en terapia de estudio era de 29 semanas en ambos regímenes. En el brazo del IP de comparación se registró un mayor número de sujetos que se vieron obligados a abandonar antes de iniciar el tratamiento, tras conocer que se les había asignado, de forma aleatoria, al grupo de terapia no modificada.

SEGURIDAD Ictericia ocular Ictericia Dolor abdominal Diarrea ATV IPcomparador N = 133 Fallecimientos - n (%) Otros efectos adversos graves - n (%) Efectos adversos que provocan la interrupción - n (%) 22 (8) 16 (6) 5 (4)a 9 (6) 6 (5) Grado 2-4, Efectos adversos relacionados con el tratamiento ≥2% Ictericia ocular Ictericia Dolor abdominal Diarrea 8 (3) 6 (2) 2 (<1) 2 (2) Grado 3-4, Anormalidades de laboratorio - n/evaluable (%) Reducción de neutrófilos Elevación ALT Elevación AST Elevación de la bilirrubina total Co-infección por hepatitis - Elevación ALT - Elevación AST - Elevación de la bilirrubina total 5/262 (2) 11/272 (4) 5/272 (2) 103/272 (38) 11/79 (14) 5/79 (6) 36/79 (46) 2/127 (2) 6/130 (5) 3/130 (2) 4/38 (11) 3/38 (8) 2/38 (5) a Fallecimientos (n) en el grupo del IP comparador relacionados con Shock séptico (1), malignidad (1), depresión (1) y sobredosis de sedantes (1). No se pudo obtener información sobre la causalidad en el caso del quinto fallecimiento.

CT y LDL-col Niveles de lípidos clasificados por las guías NCEP ATP III (1). TC ≥ 240 mg/dL LDL-C ≥ 130 mg/dL p < 0.0001 60 50 40 30 20 10 60 50 40 30 20 10 60 56 p < 0.0001 43 34 36 29 Porcentaje Porcentaje 18 7 Inicio Semana 24 Inicio Semana 24 TC, Media mg/dL ATV IP comparador LDL-C, Media mg/dL ATV IP comparador Inicio Semana 24 246 209 287 281 Inicio Semana 24 123 103 141 135 Media de % de cambio en Semana 24 a partir de inicio Media de % de cambio en Semana 24 a partir de inicio ATV Comparador Valor p ATV Comparador Valor p TC -16% +1% P < 0.0001 LDL-C basal -16% -5% P < 0.01 ATV en inicio IP comparador en inicio ATV en semana 24 IP comparador en semana 24

TG y HDL-col Niveles de lípidos clasificados por las guías NCEP ATP III (2). TG ≥ 250 mg/dL HDL < 40 mg/dL 60 50 40 30 20 10 60 50 40 30 20 10 p < 0.05 p < 0.001 41 30 Porcentaje 27 Porcentaje 28 27 25 19 8 Inicio Semana 24 Inicio Semana 24 TG, Media mg/dL ATV IP comparador HDL-C, Media mg/dL ATV IP comparador Inicio Semana 24 204 125 201 191 Inicio Semana 24 50 51 50 51 Media de % de cambio en Semana 24 a partir de inicio Media de % de cambio en Semana 24 a partir de inicio ATV Comparador Valor p ATV Comparador Valor p TG -38% +1% P < 0.0001 HDL-C basal +1% -1% P = NS NS = No significativo ATV en inicio IP comparador en inicio ATV en semana 24 IP comparador en semana 24

J.A. Pérez-Molina7, C. Álvarez7, E. Ledesma8, O. Serrano7 Efecto de Atazanavir potenciado con Ritonavir (ATV/r) en pacientes infectados por VIH previamente tratados con terapia antirretroviral, en relación con el estatus de Hepatitis B/C M.J. Pérez-Elías1, J.M. Gatell2, J. Flores3, J. Santos4, F.J. Vera5, B. Clotet6, A. Moreno1, B. Vendrell7, J.A. Pérez-Molina7, C. Álvarez7, E. Ledesma8, O. Serrano7 1 H Ramón y Cajal, Madrid, 2 H Clinic y Provincial, Barcelona, 3 H Arnau de Vilanova, Valencia, 4 H Virgen de la Victoria, Málaga, 5 H Nuestra Señora del Rosell, Murcia, 6 H German Trias i Pujol, Barcelona, 7 Bristol-Myers Squibb, España, 8 Bristol-Myers Squibb, Wellingford, CT, EEUU Poster TuPe 1.1c25 3rd IAS CONFERENCE on HIV pathogenesis and treatment 24-27 July 2005. Rio de Janeiro, Brazil

Uso expandido ATV. Hepatitis B y C Co-infectados N = 180 No co-infectados N = 124 Edad Media, años Sexo Varón, % Hembra, % SIDA % VIH ARN inicial: media (log10 c/mL) (SD) VIH ARN inicial <500 copias/mL, % Recuento CD4 inicial: media (células/mm3) (IQR) Media de ALT (UI/L) (IQR) Niveles anormales de ALT (>40 UI/L), n (%) ALT > 200 UI/L, n (%) Media de bilirrubina total (mg/dL) (IQR) Media de bilirrubina directa (mg/dL) (IQR) Razones para el cambio a ATV/RTV - n (%) Hiperlipidemia Intolerancia a antirretrovirales (ART) previos Adherencia Fracaso virológico 40 73 27 44 4.4 (0.8) 331 (337) 48 (56) 106 (59) 2 (1.1) 0.6 (0.4) 0.2 (0.1) 20 (11) 48 (11) 28 (16) 84 (46) 42 67 33 44 4.5 (0.7) 32 327 (365) 28 (21) 31 (25) 0.4 (0.3) 0.2 (0.2) 28 (23) 23 (18) 13 (10) 60 (49) Poster TuPe 1.1c25. 3 IAS Rio Janeiro

Uso expandido. Pacientes en el 6 mes Co-infectados N = 180 No co-infectados N = 124 Sujetos incluidos (n) Discontinuación - n (%) Ictericia o ictericia ocular Enzimas hepáticas elevadas (ALT) Otros efectos adversos farmacológicos del estudio Fracaso virológico (definido por el investigador) Otrosa No alcanza el mes 6 de cierre del estudio - n (%) En tratamiento hasta el mes 6 - n (%) Duración media de la terapia ATV/RTV, meses 180 32 (17.8) 8 (4.4) 3 (1.7) 6 (3.3) 1 (0.6) 14 (7.8) 28 (15.5) 120 (67) 7.2 124 11 (8.9) 4 (3.2) 3 (2.4) 2 (1.6) 23 (18.5) 90 (73) 7.7 a Incluye: imposibilidad de seguimiento, no cumplimiento, embarazo, decisión del paciente.

RESULTADOS: seguridad Co-infectados N = 180 No co-infectados N = 124 Resultados sobre seguridad hasta el mes 6 Fallecimientos - n (%) Efectos adversos que provocan discontinuación - n (%) Efectos adversos (grado 1-4), >1% de los pacientes, n (%) Ictericia Ictericia ocular Diarrea Náusea/Vómitos Astenia Todos los efectos adversos clínicos reportados, n (%) 17 (9.4)† 19 (10.6) 6 (3.5)‡ 2 (1.1) 34 (18.9) 10 (5.6) 8 (6.5) 3 (2.4) 1 (0.8) - 20 (16.1) Anormalidades de laboratorio Valor ALT, media (IQR) ALT > 40 Ui/mL, n/evaluable (%) Elevación ALT > 200 Ul/mL1, n/evaluable (%) Elevación ALT > 3.5 veces por encima de los niveles de inicio2, n/evaluable (%) Elevación ALT compuesto3, n/evaluable (%) Bilirrubina total, media (IQR) Bilirrubina directa, media (IQR) Elevación de la bilirrubina total > 3 mg/dL4, n/evaluable (%) 45 (52) 60/105 (57) 1/74 (1.4) 1/106 (0.9) 2/105 (1.9) 1.9 (2) 0.5 (0.2) 30/110 (27.3) 26 (22) 18/82 (22) - 1.8 (1.6) 0.6 (0.3) 21/85 (24.7) † p=0.24 (Co-infectados vs No co-infectados). ‡ p=0.38 (Co-infectados vs No co-infectados, ictericia o ictericia ocular). 1 Sujetos con valores ALT normales (≤ 40 Ul/mL) al inicio del estudio. 2 Sujetos con valores ALT anormales (> 40 Ul/mL) al inicio del estudio. 3 Sujetos con valores ALT >200 Ul/mL en el mes 6, si dichos valores eran normales al inicio del estudio, o >3.5 veces por encima del inicio si entonces eran anormales. 4 Sujetos con ALT >40 Ul/mL en el mes 6.

Cifras de ALT desde el inicio al mes 6 <40 Ul/mL 100-200 Ul/mL 40-100 Ul/mL >200 Ul/mL <40 Ul/mL 100-200 Ul/mL 40-100 Ul/mL >200 Ul/mL Inicio Mes 3 Mes 6 100 80 60 40 20 % de sujetos Inicio Mes 3 Mes 6 100 80 60 40 20 % de sujetos Sujetos con medición Co-infectados No co-infectados 176 138 107 116 75 * Los valores p de las diferencias en los valores ALT a partir del inicio y hasta el mes 6 son, en ambos grupos, consistentemente no significativos.

Valor medio de bilirrubina Bilirrubina total y directa hasta el mes 6 4.0 3.5 3.0 2.5 2.0 1.5 1.0 0.5 0.0 Valor medio de bilirrubina (mg/dL) 1 2 3 4 5 6 Meses Bilirrubina Total, Co-infectados Bilirrubina Directa, Co-infectados Bilirrubina Total, No co-infectados Bilirrubina Directa, No co-infectados Co-infectados No co-infectados Sujetos con medición 178 123 110 91 129 94 103 79

Fosamprenavir

Fosamprenavir/r* pacientes naïves seguridad: - SOLO (48 semanas) - APV30005 SOLO (120 semanas) Speaker note: In countries where protease inhibitors (PIs) are not recommended as first-line therapy, replace ‘for ART-naïve patients’ with ‘Inititation of protease inhibitor therapy’

Fosamprenavir una vez al día SOLO Fosamprenavir una vez al día Aes grado 2-4 más frecuentes fosamprenavir/r OD (n=322) 9% 7% 6% 3% 2% nelfinavir BID (n=327) 16%* 5% 4% 6% 2% 3% Efecto adverso grado 2-4 Diarrea Nausea Vómitos Hipersensibilidad ABC astenia cefalea Dolor abdominal Rash Speakers Note: Diarrhoea is the only AE to be statistically significantly different in incidence between treatment groups Subjects who discontinued ABC for suspected HSR were allowed to continue on study with their randomised PI and substitute another NRTI for ABC *test exacto de Fisher (p=0.008) : menos diarrea que con nelfinavir Gathe JC et al. AIDS 2004; 18: 1-9.

Fosamprenavir qd: alteraciones laboratorio SOLO Fosamprenavir qd: alteraciones laboratorio Alteraciones de laboratorio grado 3-4 Lab Test ALT (>5 x ULN) AST (>5 x ULN) TG (>750 mg/dl) Total Chol (>1.6 x ULN) Gluc (>250 mg/dl) Bilirubin (>2.5 x ULN) fosamprenavir/r OD 8% 6% <1% nelfinavir BID 8% 7% 2% 0% <1% Speakers Note: Incidences of specific Grade 3/4 laboratory abnormalities were generally low and comparable between treatment groups - Incidence of Grade 3/4 elevations in triglycerides was slightly higher in the fosamprenavir/r boosted group, but the difference in the median change from baseline (+58mg/dl vs + 41mg/dl) was not statistically significant (p=0.095) Gathe JC et al. AIDS 2004; 18: 1-9.

Perfil hepático a las 48 semanas SOLO Perfil hepático a las 48 semanas Cambio medio desde el basal en las cifras de AST y ALT en la semana 48 (U/I) ALT AST Median change from baseline to Week 48 (U/I) Speakers Note: Even in HBV/HCV co-infected patients, fosamprenavir/r boosted has a hepatic safety profile similar to that of nelfinavir, which is a reference in that field (n= 240) (242) (80) (82) (240) (242) (80) (82) Clumeck N et al. 9th EACS Warsaw 2003 (poster 9.6/5).

Porcentaje de pacientes con HDL-C 40 mg/dl a las 48 semanas* SOLO Porcentaje de pacientes con HDL-C 40 mg/dl a las 48 semanas* Percentage of subjects Speaker Note: Majority of subjects experienced normalisation of HDL-C to >40 mg/dl as would be expected for subjects receiving ART. More so in fosamprenavir/r boosted group than the nelfinavir group. *cifras postbasales máximas 40 mg/dl <40 mg/dl 40 mg/dl Horban A et al. 9th EACS Warsaw 2003 (oral F8).

Incremento en la cifra media de HDL-c SOLO Incremento en la cifra media de HDL-c Percent change from baseline in fasting HDL-C (Mean ±SD, Observed analysis) 60 45 +29% 30 Percent change +27% 15 Speaker Note: Other PIs have not been associated with increases in HDL-C -15 BL 8 16 24 48 Study week fosamprenavir/r (n=257) (200) (194) (188) (136) nelfinavir (n=260) (218) (202) (206) (142) fosamprenavir/r OD nelfinavir BID Horban A et al. 9th EACS Warsaw 2003 (oral F8).

Mean fasting Total Cholesterol by visit (Mean  SD, Observed analysis) SOLO Colesterol total Mean fasting Total Cholesterol by visit (Mean  SD, Observed analysis) *NCEP Intervention level 300 240 mg/dl* 250 mg/dl 200 Speakers Note: All median fasting total cholesterol levels at Week 48 remained below the recommended NCEP intervention guidelines. 150 100 BL 8 16 24 48 Study week fosamprenavir/r (n=257) (237) (224) (225) (161) nelfinavir (n=260) (255) (234) (241) (165) fosamprenavir/r OD nelfinavir BID Horban A et al. 9th EACS Warsaw 2003 (oral F8).

Impacto sobre los triglicéridos SOLO Impacto sobre los triglicéridos Mean fasting Triglycerides by visit (Mean  SD, Observed analysis) 450 *NCEP Intervention level 350 200 mg/dl* 250 mg/dl 150 50 -50 BL 8 16 24 48 Study week fosamprenavir/r (n=257) (n=237) (n=224) (n=225) (n=161) nelfinavir (n=260) (n=255) (n=234) (n=241) (n=165) fosamprenavir/r OD nelfinavir BID Horban A et al. 9th EACS Warsaw 2003 (oral F8).

Fasting Lipids- Median Change from Baseline APV30005 SOLO Fasting Lipids- Median Change from Baseline +51 +46 Triglycerides mg/dL +53 Total Cholesterol +51 Trigs/ Total Cholesterol- No additional increase after Week 48 HDL Cholesterol- continued to increase through Week 120. Actual median values (mg/dL): Trigs TChol HDL Chol Baseline 125 162 36 Week 48 190 214 44 Week 120 186 208 47 HDL Cholesterol +8 +12 BL 8 16 24 48 60 72 84 96 108 120 Semana de estudio Gathe J et al. Sustained virolological and immunological response over 120 weeks in naïve subjects receiving FPV/r QD. HIV DART 2004; Abstract 61

Fosamprenavir/r BID en pacientes con experiencia previa CONTEXT Fosamprenavir/r BID en pacientes con experiencia previa Resultados semana 48 Data on file GSK (study APV30003).

Diseño del estudio 320 pacientes VIH-1 pretratados, aleatorizados (1:1:1)

Seguridad CONTEXT Efectos adversos grado 2-4 más frecuentes ( 4%) Data on file GSK (study APV30003).

Alteraciones de laboratorio CONTEXT Alteraciones de laboratorio Treatment emergent Grade 3-4 laboratory abnormalities No Grade 3-4 elevations in Total Cholesterol in any treatment group Data on file GSK (study APV30003).

Perfil Lipídico Cambio medio (mg/dL) semana 24 LDL CHOLESTEROL HDL Slide shows proportion of subjects with VL <400 copies at wk 48 by hepatitis status Slightly lower response in subjects with Hep C in the 908 group which is typical of this sub-group.

tipranavir

Tipranavir BI 1182.52 SAES grado 3 / 4 en el día 28(%) TPV/r 500/100 (n = 73) TPV/r 500/200 (n = 72) TPV/r 750/200 (n = 71) Cualquier SAE 8.2 12.5 16.9 Diarrea 1.4 4.2 5.6 Náuseas 2.7 2.8 Vómitos Hipertrigliceridemia ALT/AST elevados Cefalea Rash Notes The most frequent severe (DAIDS grade 3 or 4) adverse events were gastrointestinal, with diarrhea and nausea being the most common. There was a trend toward an increased incidence of severe diarrhea in the TPV/r 750/200 group. Gathe J. 10th CROI OP 179

Tipranavir BI 1182.52 Efectos adversos Alteraciones de laboratorio grado 3-4 Grupo de tratamiento de pacientes (%) TPV/r 500/100 (n = 73) TPV/r 500/200 (n = 72) TPV/r 750/200 (n = 71) AST 2.7 6.9 7 ALT 5.5 11.1 21.1 Bilirrubina 2.8 Colesterol 1.4 5.6 Triglicéridos 16.4 27.8 22.5 The highest frequencies of clinically significant laboratory abnormalities (DAIDS Grade 3 or 4) were observed for ALT and triglycerides and there were a few incidents of bilirubin, cholesterol, and AST abnormalities. The effects on ALT were dose dependent; ALT abnormalities were experienced by 5.5% (4/73), 11.1% (8/72), and 21.1% (15/71) of the patients in the TPV/r 500 mg/100 mg, 500 mg/200 mg, and TPV/r 750 mg/200 mg groups, respectively. Triglyceride abnormalities were experienced by 16.4% (12/73), 27.8% (20/72), and 22.5% (16/71) of the patients in the TPV/r 500 mg/100 mg, 500 mg/200 mg, and 750 mg/200 mg groups, respectively. Two patients in the TPV/r 750 mg/200 mg group developed Grade 3 or 4 total bilirubin abnormalities during the study; one was positive for hepatitis B upon entry. Only 3% (7/215) of the patients experienced Grade 3 or 4 cholesterol abnormality (TPV/r 500 mg/100 mg: 1/215, TPV/r 500 mg/200 mg: 2/215, and TPV/r 750 mg/200 mg: 4/215). 14/19 pacientes con elevaciones grado 3 / 4 de ALT tenían elevaciones basales grado 1 Adapted from Kohlbrenner et al., 9th European AIDS Conference, October 26–29, 2003; Warsaw, Poland.

Tipranavir BI 1182.52 Resultados: Efectos Adversos Suspensiones por efectos adversos 20 15.5% 15 9.7% % suspensiones (24 semanas) 5.5% 10 5 In general the TPV/r therapy was well tolerated, with only 10.2% (22/216) of patients discontinuing the study due to adverse events. The discontinuations due to adverse events were dose related, with 5.5% (4/73) in the TPV/r 500 mg/100 mg group, 9.7% (7/72) in the TPV/r 500 mg/200 mg group, and 15.5% (11/71) in the TPV/r 750 mg/200 mg group discontinuing. 500/100 TPV/r 500/200 TPV/r 750/200 TPV/r Dose Adapted from Kohlbrenner et al., 9th European AIDS Conference, October 26–29, 2003; Warsaw, Poland.

Tipranavir BI 1182.52 (%) de interrupción por efectos adversos graves TPV/r 500/100 (n = 73) TPV/r 500/200 (n = 72) TPV/r 750/200 (n = 71) A las 4 S 2.7 4.2 7.0 A las 24 S 5.6 15.5

RESIST-2 Disposición de los pacientes (n=863) TPV/r CPI/r Total tratados 435 428 Población análisis 24 semanas (análisis realizado cuando el último paciente alcanzó las 16 semanas) 271 268 Disposición hasta semana 8* En tratamiento Retirada 254 17 239 29 Disposición hasta semana 24 En tratamiento Retirada Fracaso virológico Reacciones adversas 212 50 5 25 96 125 71 14 Los fracasos en la rama de CPI/r después de 8 semanas podrán recibir TPV/r en un estudio de derivación. Definición fracaso terapéutico: reducción de la CV 0,5 log10, o CV >100.000 copias/ml o efecto rebote con una reducción de la CV <1 log10.

RESIST-2 Reacciones adversas de grado 2-4 con ≥2% (%) TPV/r (n=435) CPI/r (n=428) Total (n=863) Diarrea 8,5 9,6 9,0 Náuseas 5,7 2,8 4,3 Pirexia 4,6 4,0 Vómitos 3,4 3,3 Bronquitis 3,0 0,7 1,9 Cefalea 2,1 2,5 Dolor abdominal 2,3 Exantema 1,6 2,0 Pérdida de peso 0,9 Total RA 49,9 (217) 46,5 (199) 48,2 (416)

RESIST 1+2 Anomalías analíticas de grado 3/4 Todos los episodios en >1% de pacientes (%) TPV/r CPI/r Valor p* Hematología Reducción leucocitos Trombocitopenia Tiempo de protrombina 3,6 0,8 5,2 1,0 ns Bioquímica ALT AST Amilasa Lipasa Colesterol Triglicéridos 5,9 4,0 4,5 1,8 3,3 20,8 1,8 1,4 5,8 1,9 0´3 11,2 <0,05 <0,0001 sólo 1,5% se retiró tto por elevación de transaminasas *Prueba exacta de Fisher bilateral realizada sólo con fines descriptivos.

ALTERACIONES METABOLICAS EN LOS ESTUDIOS RESIST A LAS 24 SEMANAS ANOMALIAS DE LABORATORIO GRADO 3 ó 4 TPV/r (n=732) CPI/r (n=726) GRADO 3 GRADO 4 TOTAL GRADO 3 GRADO 4 TOTAL ↑ COL 2.5% 0.8% 3.3% 0.3% 0% 0.3% ↑ TG 14.2% 6.6% 20.8% 7.6% 3.6% 11.2% 1.2% 0.1% 1.4% 0.7% 0.1% 0.8% ↑ Glucosa

TMC 114

TMC114 (ensayo fase II) Abstract: 8, 10th CROI 2003 Esquemas TMC114+ritonavir 300/100 mg BID (n=13) 600/100 mg BID (n=12) 900/100 mg QD (n=13) Continue on failing regimen (n=12) Median number of PIs 3 4 Median number of primary PI mutations 7 6 8 Median change in HIV-1 RNA from baseline (log copies/mL): ITT analysis) -1.24 -1.5 -1.3 .02 (P < .001) % with  1 log10 reduction 69 92 17 Median TMC114 Cmin at day 14 (mg/mL) 1.2 1.4 1.6 — No. with grade 3-4 ALT, AST, or GGT elevations 2 1  TMC114 + ritonavir potente actividad virológica, favorable farmacocinética y perfil toxicidad cuando se administra durante 14 días a pacientes en fracaso terapéutico con IPs

Eficacia de TMC114/RTN en pacientes con tratamiento previo Ensayo multinacional, multicéntrico aleatorizado para encontrar dosis; n=497 Experiencia previa a 3 clases fármacos; uso de ≥1 IP y con ≥1mutación primaria para IPs Aleatorizado a : Tto optimizado ( 2 NRTIs ± ENF) Tto optimizado + una de las 4 dosis de TMC114/RTV End point primario: descenso de CV en semana 24 Baseline PI susceptibility Median FC Sensitive (%) 25 50 75 100 LPV SQV TMC114 ATV APV % TMC114 is a novel protease inhibitor that has previously shown potent activity in PI-resistant patients in a 14-day trial. Methods: Patients were >3 class–experienced, with prior use of >1 PI, >1 primary PI mutation and HIV RNA >100 copies/mL; randomized to receive OBR (at least 2 NRTIs with or without T20) and 1 of 4 doses of TMC114 or CPI. Patients stratified by use of T20, number of primary PI mutations, and BL viral load. Primary endpoint was decrease in VL from BL at Week 24; one secondary endpoint was proportion of patients with >1 log10 VL decrease. Baseline characteristics: Analysis included 497 HIV-infected patients: baseline median HIV RNA 4.6 log10 copies/mL; baseline CD4+ count 141 cells/mm3; median of 8 baseline PI resistance mutations, 2 primary PI mutations (66% with phenotypic resistance to all PIs). basal: HIV RNA 4.6 log10 c/mL, CD4+ 141 cels/mm3 8 mutaciones resistencia IPs (66% resistente a todos los PIs) 48% y 41% usaron ENF en las ramas de TMC114/RTN y tto optimizado Katlama C, et al. 12th CROI, Boston 2005, #164LB

Eficacia de TMC114/RTV en pacientes con tratamiento previo HIV RNA <50 at Week 24: ITT NC=F Descenso de la CV en la semana 24 Mejor TMC114/RTV , con reducción de 1.34 log vs 1.85 log Mejores resultados con TMC114/RTV 600/100 mg BID No diferencias en cuanto a efectos adversos entre TMC114/RTV y tratamiento optimizado % 67% (n=27) 16% (n=25) 37% (n=37) 8% (n=39) 48% (n=40) 5% (n=56) 45% (n=38) 5% (n=42) 31% (n=16) 0% (n=13) ENF used (naïve) ENF not used No sensitive ARV in OBR TMC114 FC >4 >3 primary PI mut Week 24 interim results showed: Mean change of 1.34–1.85 log10 reduction in viral load compared with CPI. Dose response to TMC114 observed, with best results seen for TMC114/RTV 600/100 mg BID. No dose response evident for adverse events between different TMC114 doses, or between TMC114 and CPI. Katlama C, et al. 12th CROI, Boston 2005, #164LB

Seguridad de TMC114/r y datos farmacocinéticos Seguridad y tolerabilidad of TMC114/r similar a control [1] No efecto de 20 mg omeprazol o 150 mg BID ranitidina sobre Fc de TMC114 en estudios en voluntarios HIV(-)[2] Impacto de 40 mg omeprazol desconocido Grado 3 o 4 AEs*, n (%) TMC114/r (600/100) (n = 65) Control PIs (n = 63) ALT 1 (1.5) 2 (3.2) AST 3 (4.8) Colesterol total 5 (7.7) Triglicéridos 7 (10.8) 5 (8.0) TMC114/ritonavir was well tolerated, and the overall safety and tolerability profile of all treatment arms was similar to that of the control arm. Notably, a drug-interaction study was also presented suggesting that neither ranitidine nor omeprazole (20 mg/day) had an effect on TMC114 levels in HIV-negative volunteers. For more information, please go online to: http://www.clinicaloptions.com/hiv/conf/rio2005/cs/WePeLB6.2C01.asp http://www.clinicaloptions.com/hiv/conf/rio2005/cs/WePe3.3C13.asp * Enhanced ACTG-graded laboratory abnormalities (worst toxicity grades) 1. Grinsztein B, et al. IAS 2005. Abstract WePeLB6.2C01. 2. Sekar V, et al. IAS 2005. Abstract WePe3.3C13.

GSK 640385

GSK 640385 Ensayo clínico fase II Virus con multirresistencia a IPs Similar to TMC114 Actividad muy potente frente a cepas wild-type(IC50 = 1.1 nM) Activa frente a variantes resitentes in vitro Estudiado bid y qd en voluntarios seronegativos Administración con RTN 100 mg BID Bien tolerada a los 15 días sin efectos adversos grado 3 / 4 Ford S et al, CROI 2005 . Abstract 563

Conclusiones Los IPs significaron un gran cambio en el tratamiento antirretroviral Inicialmente planteaban problemas de posología y tolerancia Los nuevos IPs han mejorado la tolerancia y la eficacia de los anteriores La multirresistencia es un gran problema Se necesitan nuevos IPs menos tóxicos y con un perfil de resistencias distinto