Complexo Hospitalario Universitario de Vigo (CHUVI) Efectos adversos de los nuevos antiretrovirales: “Otros antiretrovirales” Celia Miralles H. U. Xeral-Cíes Complexo Hospitalario Universitario de Vigo (CHUVI)

Efectos adversos del T-20 Fuzeón®

Tolerancia y seguridad son elemento claves para el éxito del TARGA Los EA son la primera causa de abandono de tto

Preocupación por el uso parenteral del fármaco Muchos pacientes infectados por UDVP Mala experiencia con otros fármacos La seguridad y tolerancia del EFT han sido cuidadosamente analizada en todos los estudios Evaluación específica de las lesiones cutáneas

EC en fase I y II: Conclusiones a 96 semanas Bien tolerado Solo 11% de abandonos debido a EA RL son el EA más frecuente: Habitualmente leves o moderadas Menos del 2% supuso abandono Efectos sistémicos raros  asociados con otros fármacos o infección VIH Los EA no más frecuentes al prolongar tto. Mortalidad atribuible a ENF nula

Poster H-836 Seguridad del enfuvirtivide en los ensayos TORO a las 48 semanas de tratamiento EronJ, Delfraissy J, Kuritzkes D, et al

Reacciones sistémicas y de laboratorio: similar en ambas ramas R.A. con menor frecuencia: Diarrea, nauseas, vómitos, cefalea, fatiga e hipertermia Excepción neuropatia periférica R.A. de laboratorio grados 3-4: Tasas más altas en el gupo control Solo eosinofilía  700 > grupo de EFN ATC Sin relevancia clínica Hipersensibilidad 5 casos (<1%) Neumonia bacterian:  mayor incidencia en rama EFN En OT menor incidencia que la población de referencia

-Molestias o dolor: 96% -Prurito:65% -Infección: 2% Hematoma: 52% Induración 90% Eritema: 91% Nódulos, quistes: 80% En su mayoría leves o moderadas Transitorias  Solo el 4,4% interrumpio el tto

Conclusiones Confirman el perfil de seguridad y tolerancia en 48 semanas Población muy pre-tratada Añadir ENF no aumenta la mayoría de los EA Los ISRs el másfrecuente: Leves o moderadas Limitaron el tto. en<5% Menor incidencia de EA constitucionales: diarrea, nauseas, fatiga, dolor de cabeza vómitos HS sistémica <1% Mayor incidencia de neumonía sin relación con EFT

MoOrB1058 Estudios TORO (enfuvirtida): Eficacia, duración de la respuesta y seguridad a las 96 semanas Arasteh K, Lazzarin A, Clotet B et al

Objetivos del TORO a 96 semanas Eficacia Valorar la duración de la respuesta de ENF + TO a través de las 96 semanas (no comparativo) Seguridad Valorar el perfil de seguridad de ENF + TO durante 96 semanas (enfocándolo en las distintas tasas de EAs de la rama de tratamiento de ENF + TO entre las semanas 48 y 96)

Disposición de los pacientes (%) en la semana 96 ENF + TO (n = 663) TO (n = 334) Cambio a ENF + TO No SÍ n = 104 n = 230 Número total de abandonos 47,7% 39, 4% 50,4% Acontecimientos adversos 12,1% 11,5% 9,1% Reacción en el punto de inyección 7.2% 0% 9,6% Muerte < 1% < 1% 1,7% Alteración en analíticas < 1% 0% 0% Administración / otros 10,3% 1,9% 6,5% Respuesta insuficiente a la terapia 10,1% 12,5% 16,5% Rechazo del tratamiento 5,6% 10,5% 5,6% No vuelta a consulta 1,2% 1,9% 1,3%

Acontecimientos adversos (relacionados y no relacionados) con una incidencia diferente en ≥ 3,0% entre las semanas 48 y 96 (ENF + TO) 1er año 2o año Total (%) (%) (%) Infecciones del tracto respiratorio superior 12,2 7,1 13,4 12,7 11,3 10,7 24,0 11,2 11,0 17,2 37,3 19,3 Sinusitis 8,3 3,0 Bronquitis 7,5 3,2 Tos 9,7 3,0 Diarrea 32,3 5,0 Pirexia 12,4 4,8 Artralgia 8,0 3,0 Candidiasis oral 8,1 3,1 Fatiga 20,7 3,3 Dermatitis 10,4 3,0 Neumonía 2,7 1,2 3,9

con neumonía en el periodo entre las semanas 8 y 96 de tratamiento Pacientes (%) con neumonía en el periodo entre las semanas 8 y 96 de tratamiento 5 ENF + TO TO 4 3 Pacientes (%) 2 1 0-8 9-16 17-24 25-32 33-40 41-48 49-56 57-64 65-72 73-80 81-88 89-96 Semanas

o molestia por reacción local en el punto de inyección (RLI) Incidencia de dolor o molestia por reacción local en el punto de inyección (RLI) por grado, en la semana 96 100 80 60 Pacientes (%) con RLI 40 20 1 2 4 8 12 16 20 24 32 40 48 56 64 72 80 88 96 Semanas Ligera molestia Dolor moderado Dolor agudo que requiera de analgesia o que limite actividad diaria

Conclusiones de seguridad de los estudios TORO En la semana 96, un 52% de los pacientes aleatorizados a la rama ENF + TO continuaron en tratamiento El perfil de seguridad queda confirmado en la semana 96 No se han identificado toxicidades latentes No ha aumentado la incidencia o gravedad de las RLI No ha aumentado la incidencia de neumonía

Abstract 715 CROI-04 Efecto de la terapia con EFN en la CC y los lípidos a las 48 semanas en los estudios TORO Cooper D, Reiss P, Henry K et al

El TARGA se asocia con: Lipoatrofia Dislipemia Acumulo abdominal

Dislipemia + RG   RCV Nuevos fármacos  impacto metabólico Dificultad para observar la repercusión clinica por los pocos eventos y tiempo de duracion de enfermedad aterosclerótica

AEs linked to lipid abnormalities not associated with FUZEON by 48 weeks n (per 100 patient-years) FUZEON + OB OB * Fat distribution AEs Total patients with at least one AE 51 (9.2) 19 (11.7) Lipodystrophy acquired 26 (4.7) 11 (6.8) Lipoatrophy 19 (3.4) 6 (3.7) Gynaecomastia 7 (1.3) 4 (2.5) Fat redistribution 2 (0.4) 1 (0.6) * Diabetes and hyperglycaemia 27 (4.8) * Coronary artery disease 9 (1.6) * Hypercholesterolaemia, hyperglyceridaemia or hyperlipidaemia 44 (7.9) 16 (9.9) As can be seen, incidence per 100 patient-years (in parentheses) for lipid abnormalities was not significantly different between patients taking FUZEON + OB and those taking OB alone. The slightly lower incidences in the FUZEON arm may, once again, reflect a substitution effect, where FUZEON may have allowed regimens with a more favourable AE profile to be employed. * Collapsed term Cooper D, et al. 11th CROI 2004, San Francisco, USA. Abstract 715

Subestudio del impacto metabólico del ENF N:102 ENF, 59TO Composición corporal Basal, 24 y 48 semanas DEXA TAC-L4 Peso y antropometría (indice cintura/cadera) Parámetros analíticos: Semanas. 8, 16, 24, 32, y 48 Glucosa, insulina, C-T, C-HDL, TG, Peptido-C, LDL y VLDL

DEXA para evaluar la grasa total / segmental

Para evaluar los componentes de la grasa abdominal: TAC-L4

Antropometría: peso, IMC, índice C/C

SUBSTUDIO DEL IMPACTO METABÓLICO

Ausencia de efecto negativo Estudio descriptivo, sin test de significancia Pacientes muy pretratados con múltiples alteraciones metabólicas Cautela al interpretar (N en TO, s.48: 12) Ausencia de efecto negativo Tendencia a la mejoría

Abstract B10228 An open label study to determine the efficacy and safety of enfuvirtide in patients changing therapy to an NRTI-sparing regimen Cooper D, Dwyer D, Workman C, et al

Estudio, 48s, en 59 VIH con toxicidad a ANITI Unico AN: TDF Objetivos: Eficacia: cambio en CV y CD4 Toxicidad: Resolución de los E.A. Lipodistrofia DEXA Normalización parámetros de laboratorio QOL

Patient baseline characteristics (N = 59) Age (mean ± SD, years) 46.8 ± 8.8 Male, n (%) 57 (97) Caucasian, n (%) 56 (95) CDC classification C, n (%) 35 (59) HIV RNA (median, log10 copies/ml) 4.8 CD4 cell count (median, cells/mm3) 158 Duration of prior antiretrovirals (median, years) 8.7 Number of prior antiretrovirals (median) 13 NRTI toxicitiesa (current or previous), n (%) Lipodystrophy Peripheral neuropathy Anaemia/neutropenia Others 39 (66) 20 (34) 12 (20) 53 (90) GSS,b n (%) 1 2 3 Missing 7 (12) 15 (25) 23 (39) 3 (5) 10 (17) aSome patients reported more than one treatment-limiting toxicity bExcludes ENF and patients on tripranavir

Changes from baseline (BL) to week 48 for laboratory parameters Mean (95% CI) Change from BL at week 48 p Bilirubin (µmol/l) (N = 57) 10.53 (8.82–12.24) 6.07 (1.58–10.56) 0.0089 Fasting glucose (mmol/l) (N = 47) 4.89 (4.43–5.35) 0.39 (0.10–0.68) 0.0104 HDL-cholesterol (mmol/l) (N = 37) 0.95 (0.84–1.06) 0.14 (0.04–0.24) 0.0057 AST (U/l) (N = 56) 45.09 (37.29–52.89) -12.08 (-3.55 to -20.60) 0.0064 Creatinine (µmol/l) (N = 59) 0.09 (0.08–0.10) 0.00 (0.00–0.01) 0.11 Creatinine kinase (U/l) (N = 51) 209.51 (108.26–310.76) -47.08 (-185.32–91.16) 0.49 Haemoglobin (g/l) 137.71 (132.64–142.78) 3.49 (-0.50–7.48) Total cholesterol (mmol/l) 4.77 (4.37–5.17) 0.41 (-0.09–0.91) 0.13 LDL-Cholesterol (mmol/l) (N = 29) 2.44 (1.96–2.92) 0.08 (-0.49–0.66) 0.77 Fasting Triglycerides (mmol/l) 3.68 (2.83–4.52) (-0.80–1.02) 0.81

Changes from baseline (BL) to week 48 for DEXA measurements Mean (95% CI) Change from BL at week 48 p Total fat (N = 59) Arms Mass (g) 1214 (981–1448) 176 (66–286) 0.0023 % 14.9 (12.6–17.2) 1.5 (0.5–2.4) 0.0025 Legs 2807 (2263–3351) 153 (-72 to 378) 0.1785 12.8 (10.8–14.8) 0.9 (0.2–1.6) 0.0143 Trunk 8433 (7080–9786) 1099 (532–1665) 0.0003 22.0 (19.5–24.5) (0.3–2.8) 0.0163 Body 13085 (11008–15161) 1423 (587–2260) 0.0012 18.1 (16.0–20.2) 1.4 (0.4–2.3) 0.0046

Efectos adversos, semana 48 Nuevos E.A.: 42 EA grado>3 (7 en relación con tto) en 25 pac. 14 EA graves (2 reacciones HS) Resolución de E.A.17% (8/48) Lipodistrofia Anemia/neutropenia (dos pacientes) Nauseas/vomitos Pérdida de peso/anorexia Acidosis láctica Diarrea Hiperamilasemia

Conclusiones Mejoría clínica, inmunológica y virológica Mejoría en el índice de salud global Sin problemas de seguridad inesperados Estabilidad en la adherencia Resolución del 17% de las toxicidades Mejoría en la Composición corporal

¿Cómo se acepta el uso parenteral ? ¿Se altera la vida del paciente?

Physical Health Summary and Mental Health Summary scores limitations in running, walking, lifting, etc. Physical Health Summary Physical Function Pain amount of bodily pain ability to perform at work, home or school Role Function Social Function ability to socialize with family/friends self-evaluation of present and anticipated future health General Health Vitality have enough energy to do things These subcategories measure aspects of the overall health of the individual patient. This allows both a holistic measure of the health of the patient and the ability to ascertain whether individual aspects of his or her health are affected. Cognitive Function ability to reason, remember, concentrate Quality of Life perception of the QOL Mental Health Summary Health Distress feel weighed down, discouraged, afraid Mental Health feelings of nervousness, depression

Most HRQOL measures improve in patients on FUZEON through 48 weeks Most measures of HRQOL improved from baseline for both FUZEON and OB patients through to 48 weeks. FUZEON + OB OB p = 0.01 Difference in score from baseline

Relationship between HRQoL and CD4 count for combined ENF + OB and OB LSM CD4 change from BL: P = 0.0007 ≤ 0 cells/mm3 3 > 0  ≤ 100 cells/mm3 2.5 > 100 cells/mm3 P = 0.02 2 1.5 Difference in score from baseline 1 0.5 Physical health summary score Mental health summary score -0.5

Relationship between HRQoL and viral load (VL) for combined ENF + OB and OB 3.5 VL > 400 copies/ml VL < 400 copies/ml P = 0.0007 3 2.5 P = 0.07 2 Difference in score from baseline 1.5 1 0.5 Physical health summary score Mental health summary score

Poster 130 Optimal Adherence to Enfuvirtide Achieved in the US Early Access Program J Goodly, R DeMasi, K KHoo et al

ADHERENCIA EN RELACIÓN CON CONTROL VIROLÓGICO

ADHERENCIA EN RELACIÓN A HISTORIA DE UDVP

Experiencia de los pacientes con enfuvirtida Después de 48 semanas de tratamiento se preguntó: “Si estuviera médicamente indicado y se le ofreciera la oportunidad: ¿continuaría tomando enfuvirtida?” 98% Only 2% of patients in the T20-205 ADL survey said they would choose to discontinue taking Fuzeon. 98% wished to continue with Fuzeon therapy. RAZONES: .Eficacia .Tolerancia T20-205 ADL

Conclusiones + 

Buena tolerancia a largo plazo  11% abandonos por EA R.L el E.A. más frecuente: En general leve o moderada Solo 2% de abandonos por esta causa Efectos sistémicos raros Sin mayor presencia de alteraciones analíticas Sin mayor mortalidad Buena aceptación y adherencia